肾间质纤维化的机制与中西医干预研究进展

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􀅰讲座与综述􀅰

肾间质纤维化的机制与中西医干预研究进展∗

樊博雅①　杨　康①　杨洪涛①△

　　慢性肾脏病(ＣＫＤ)在世界上已经占据１０％~１５％的人口ꎬ与人类的健康和寿命息息相关

[１]

是影响ＣＫＤ进程的重要因素ꎬＲＩＦ是由各种不同致病因素累积肾间质ꎬ导致炎症细胞浸润ꎬ细胞外基质(ＥＣＭ)大量积聚而产ꎮ而肾间质纤维化(ＲＩＦ)

非编码小分子ＲＮＡꎬ对细胞外基质(ＥＣＭ)形成和降解发挥作用ꎮ在ｍｉＲＮＡ表达谱中ꎬＴＧＦ－β活化而后被ｍｉＲ－２１调控从而加速ＥＣＭ发生ꎮ在肾脏组织中ｍｉＲ－２９ｂ的高表达具有抑制ＴＧＦ－β诱导胶原纤维和ＥＣＭ形成的功能[１０]ꎮＫｏｇａ

生的一种纤维化性疾病ꎮ但因其发生机制复杂ꎬ目前尚无特异性的治疗方法ꎬ故深入研究其发病机理和干预措施成为重中之重ꎮ近年来随着对ＲＩＦ研究的增加ꎬ越来越多的医务工作者认识到ꎬ单纯的中医或西医都无法科学地解决纤维化问题ꎬ只有将两者有机结合起来ＲＩＦꎬ达到辨病与辨证相统一才是今后研究肾间质纤维化的发展提供理论依据的方向ꎮ故本文从以上两方面着手进行阐述ꎮꎬ为临床阻抑　　１　ＲＩＦＲＩＦ是以肾小管与毛细血管结构变性及丧失现代医学机制

积聚为特征的病理表现ꎬ涉及ＴＧＦ－β、细胞外基质

ＨＥＲ２为大量致纤维化因子的产生等多种因素的参与ꎮ研究表明[２ꎬ３]１、血管紧张素Ⅱ、ｍｉＲＮＡ、ꎬ纤维细胞增殖等ꎬＲＩＦ的发生主要表现ꎮＲＩＦ发展到最后会导致肾功能丧失ꎬ肾实质受到破坏ꎬ严重影响患者的预后效果ꎬ１.所以延缓１　转化生长因子ＲＩＦ的发展势在必行ＴＧＦ－βꎮ

１与ＲＩＦ　ＴＧＦ－β１作为致纤

维化因子ꎬ可以诱导肌成纤维细胞激活ꎬ并抑制胶原纤维的降解ꎬ导致胶原纤维在组织间大量积聚ꎮ研究表明[４]在纤维化的形成过程中具有初始激活作用ꎬ它与细胞表面的受ꎬＴＧＦ－β１

体结合ꎬ激活多条细胞信号通路ꎬ诱导靶基因的表达ꎬ从而促进了纤维化的产生ꎮＸｉａｏ等发现

[５]

可诱使人小管上皮

细胞ｍａｌＨＫ－２经历上皮－间充质转换ꎬＴＧＦ(ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ－β１－ｔｏ－ｍｅｓｅｎｃｈｙ￣

ＴＧＦｔｒａｎｓｉｔｉｏｎꎬＥＭＴ)过程ꎬ从而促进了ＲＩＦ进程ꎮ而ＥＭＴ－１.进程β１特异性抑制剂白蒺藜醇时当使用２　ꎬ血管紧张素肾间质损伤和纤维化程度均得到相应的改善ꎬ可以观察到ＨＫ－Ⅱ与ＲＩＦ　血管紧张素Ⅱ(ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｏｎꎬ

ꎮ２细胞ＡｎｇⅡ)ＲＡＳ)是肾素－血管紧张素系统(ｒｅｎｉｎ－ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｏｎｓｙｓｔｅｍꎬ研究发现的主要血管活性物质[６](ＦＮ)ꎬα平滑肌动蛋白ꎬＡｎｇⅡ可以升高大鼠肾间质细胞纤维连接蛋白ꎬ它可以影响肾间质纤维化的进程ꎮ表达量ꎬ通过激活间质成纤维细胞(α－ＳＭＡ)ꎬꎬ基质金属蛋白酶进而参与肾小管间质纤维(ＭＭＰ２)的

化进程ＴＧＦꎮ目前已知主要有以下３种方式:(１)ＡｎｇⅡ直接调控１(ＭＣＰ１)ꎻ(３)ＡｎｇⅡ－β１基因转录系统ꎻ(２)ＡｎｇⅡ激活单核细胞趋化因子蛋白作用于ｐ３８ＭＡＰＫ信号通路激活血小板反应蛋白１(ＴＳＰ－１)ꎮ以上３种方式均能使ＴＧＦ－βꎬ促使细胞外基质在肾间质沉积

[７~９]

１表达增加１.３　ｍｉＲＮＡ与ＲＩＦ　ｍｉＲＮＡ是一种内源性的高度保守的

ꎮ

∗　①　△　本课题为国家自然科学基金面上项目天津中医药大学第一附属医院通讯作者

　(天津(Ｎｏ.　３００１９３)８１８７３２６３)

等[１１~１３]研究发现ꎬ结缔组织生长因子(ＣＴＧＦ)作为ｍｉＲＮＡｓ的靶基因ＣＴＧＦＥＣＭ蛋白表达ꎬ可以直接被ꎬ导致ｍｉＲＮＡｓＴＧＦ－β作用于/ＳｍａｄｓＣＴＧＦ信号通路变弱的３’端ＵＴＲꎬ从而抑制来降低肾脏的纤维化的异常积聚和ꎮ蓝琳友等α－ＳＭＡ、Ｖｉｍｅｎｔｉｎ[１４]发现ꎬ增加的表达ｍｉＲ－ꎬ１３２进而负性调控可以显著降低纤维(ＩＬ－６)化的表达相关ꎮ炎Ｚｈｅｎｇ症介等质ＮＦ－κＢ、ＴＮＦ－α和白细胞介素６[１５]研究表明ꎬ可以通过提高ｍｉＲ－１４８ａ的表达来减少肿瘤坏死因子(ＴＮＦ－α)和ＩＬ－１β的释放ꎮ这些都能对肾间质纤维化进程起到积极调控作用ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４１.４　ＨＥＲ２与ＲＩＦ　表皮生长因子受体ꎮ

以在相应配体结合诱导下形成二聚体结构四个亚型ꎮＥＧＦＲ、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４(ＥＧＦＲ)家族包括ꎬ从而参与肾脏病进可程ꎮ目前虽然尚未发现ＨＥＲ２的特异性配体ꎬ但是ＨＥＲ２具有协助其他家族成员参与信号转导的功能[１６~１８]ＨＥＲ２现象主要发生在肾小管部位在ＵＵＯ及ＤＮ肾脏大鼠肾组织内表达明显增高ꎮＬｉ等[１９]发现ꎮ通过离体培养ＨＥＲ２过表达的ꎬ该上调肾小管上皮细胞(ＰＴＥＣｓ)及转录组测序分析发现ꎬＨＥＲ２能够提高促纤维化因子(ＣＴＧＦ)的表达ꎬ该作用与其促进了ＰＴＥＣｓ内ＲＩＦＳｔａｔ３介导的信号通路的激活有关ꎮ该研究提示了ＨＥＲ２切入点中的重要作用ꎮ

ꎮ同时为临床治疗ＣＫＤ提供了新的视角和在　　２　ＲＩＦ中医病因病机

从中医的角度而言ꎬ肾纤维化其病机为本虚标实ꎬ本虚是指肾气虚衰ꎬ而标实则是指浊毒、瘀血为主ꎮ郭小雷等[２０]认为“浊毒ꎬ“虚””则是为肾间质纤维化的根本ＲＩＦ发展的关键因素ꎬꎬ“它直接影响到患者后期疾病

痰、瘀”是其病理基础ꎬ而的发展方向ꎬ成为临床工作者最亟待解决的问题ꎮ

础ꎬ它是后期疾病发展的根源所在２.１　虚证与ＲＩＦ的关系　虚证作为肾间质纤维化的基

ꎬ虚证之源为肺脾肝肾ꎬ而重在脾肾ꎮ刘玉宁[２１]认为肾小球疾病或小管间质疾病均可造成肾间质纤维化的产生ꎬ由于疾病迁延不愈ꎬ正气受损ꎬ造成“久病必虚”的情况ꎮ虚证是造成ＲＩＦ产生的关键ꎬ同时ꎬＲＩＦ的发展也会进一步加重脾肾气虚的出现致瘀２.ꎬ二者相互影响ꎬ不可分割ꎮ

ꎬ肾气不足则耗伤津液２　痰瘀互结证与ＲＩＦꎬ虚火上扰可致清从浊化而痰浊内的关系　久病必正虚ꎬ正虚则易

聚ꎬ滞而不化ꎬ使得瘀血与痰浊互结阻于肾络之内或结于肾络

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　　　　　　　　　　　　　中国中西医结合肾病杂志２０２０年４月第２１卷第４期　ＣＪＩＴＷＮꎬＡｐｒｉｌ２０２０ꎬＶｏｌ.２１ꎬＮｏ.４

之外ꎬ引起络道狭窄或闭塞ꎬ日久成积ꎮ沈金峰等[２２]认为ꎬ瘀证离不开正虚ꎬ而肾纤维化的形成其根本为气血阴阳亏虚所致ꎬ气虚导致血行不畅则瘀证形成ꎬ同时阳虚则寒ꎬ凝于血府又化为瘀ꎮ瘀血贯穿于肾纤维化始终ꎬ与痰浊互相攀援ꎬ是导致肾脏病进行性发展、引发肾间质损害的重要影响因素ꎮ所以在中医诊治上当不离活血化瘀ꎬ化痰除湿ꎮ素ꎬ其产生是复杂的ꎮ王淼

[２３]

　　４　现代医学对ＲＩＦ的干预措施研究

现代医学善于运用大量的动物模型及体外细胞培养的方式ꎬ来找寻与ＲＩＦ相关的信号通路及细胞因子ꎬ进一步干预目标靶点ꎮ

４.１　间充质干细胞的干预研究　随着对间充质干细胞的

２.３　浊毒与ＲＩＦ的关系　“浊毒”是ＲＩＦ进展最重要的因

认为外毒侵入、脏腑失衡、溺停

研究不断加深ꎬ科研人员发现它在延缓ＲＩＦ进展方面起到了积极影响ꎮＬａｎｇ等[３３]在糖尿病肾病大鼠的疾病模型中研究证实ꎬ骨髓来源间充质干细胞通过抑制ＴＧＦ－β１/Ｓｍａｄ３通路、减少纤溶酶原激活物抑制剂１(ＰＡＩ１)的表达ꎬ能显著抑制糖尿病肾病大鼠肾纤维化ꎬ保护肾功能ꎮＳｏｎｇ等[３４]通过把Ｗｉｓｔａｒ大鼠附睾周围组织的脂肪间充质干细胞ꎬ移植到ＵＵＯ大鼠模型蕴毒、精漏酿毒等因素皆可导致浊毒的产生ꎮ浊毒既产生于ＲＩＦ的进程中ꎬ同时又可致病ꎬ在纤维化的发展过程中ꎬ其病理这些在整个肾脏病过程中起着关键性的作用ꎬ治疗上应以益气表现如:间质细胞活化、炎症细胞浸润等一系列致纤维化因素ꎮ

化湿、活血解毒为宗旨ꎬ来控制纤维化的进展速度ꎮ　　３　中医药对ＲＩＦ的干预措施研究

近年来中医药对ＲＩＦ进行干预的研究越来越多ꎬ其辨证论治的传统理念ꎬ结合现代药理学研究进展ꎬ形成了独特的抗肾间质纤维化的方法ꎬ通过研究中药单体和复方不难发现ꎬ中药在延缓药、活血化瘀药３.１　ＲＩＦ中药单体对方面有着显著地治疗意义ꎬ并得到广泛认可ꎮ

、软坚散结药为抗ＲＩＦ的干预措施ＲＩＦ的首选药物　在治疗上通常以补益ꎬ这些中药单体作为单位中药的有效提取成分ꎬ在抑制ＲＩＦ上有着良好的疗效ꎮ孙禄等[２４]研究表明ꎬ大黄素可以在ＵＵＯ模型大鼠肾组织中导致ＢＭＰ－７的表达降低ꎬ从而延缓ＲＩＦ进程ꎮ中药三七功效为化瘀止血ꎬ其提取物三七总甙在临床药理学中ꎬ可以达到抑制血小板黏附、降低心肌耗氧量ꎬ三七总甙还能够降低肾脏组

ꎬ增加心输出量、抗动脉粥样硬化的作用ꎮ同样研究表明

[２５]

织中ＴＧＦ－β进一步延缓慢性肾衰竭大鼠的１ꎬ纤维连接蛋白(ＦＮ)ꎬꎬ全蝎、蜈蚣等虫类药的提取物可以通过影响凝血酶活

ＲＩＦ层黏连蛋白进展ꎮ通过临床观察发(ＬＮ)的表达ꎬ现

[２６]

性ꎬ从而达到抑制肾间质纤维化的目的ꎬ进而发现单味虫类药或其复方在抗纤维化方面具有巨大潜力ꎮＲｅｉｔｅｒ等[２７]在实验中观察到ꎬ重组水蛭素对血小板的抑制作用明显ꎬ通过干预凝血酶诱导的ＰＡＲ－１途径ꎬ改善肾脏微循环ꎬ从而对抑制ＲＩＦ产生积极影响ꎮ从中药学的角度而言水蛭作为活血化瘀的代表药ꎬ具有破血通经ꎬ逐瘀消癥ꎬ搜剔络邪的功效ꎬ进而发现虫类药在肾间质纤维化的治疗过程中ꎬ其临床地位是不言而喻的[２８]归丸可以改善由腺嘌呤诱导的肾间质纤维化大鼠肾损伤指数３.２　ꎮ

中药复方对ＲＩＦ的干预措施　陈叶香等[２９]发现ꎬ右

、肾小管萎缩及坏死程度ꎮ它对降低肾间质ＩＬ－６的表达和提高抗氧化指标ＳＯＤ的表达ꎬ具有积极意义ꎮ研究证实[３０]

丸在大鼠腺嘌呤(１５０ｍｇ/ｋｇ)模型中可以明显降低肾脏病理损ꎬ肾气

伤ꎬ增加Ｅ－ｃａｄｈｅｒｉｎ蛋白表达ꎬ降低Ｖｉｍｅｎｔｉｎ蛋白表达ꎮ同时通过上调Ｓｍａｄ７有效抑制ｐＳｍａｄ２/３的表达进而减缓ＲＩＦ进程ꎮ李建省等

[３１]

研究证实ꎬ温肾活血化湿方可改善ＵＵＯ模型

大鼠肾间质水肿、肾小管扩张、炎性细胞浸润程度ꎬ从而表明温肾活血化湿方改善ＲＩＦ的机制是与抑制ＮＦ－κＢ的过度表达密切相关ꎮ中药复方抗纤灵冲剂[３２]抗纤维化的功效Ｓｍａｄｓꎬ通过下调ＴＧＦ－βꎬ１运用活血化瘀法来发挥的表达水平ꎬ从而抑制而达到抗纤维化的效果信号通路活化ꎬ抑制了ꎮ

ＲＩＦ进程中的氧化应激反应ꎬ从尾静脉ꎬ观察到它可以减少ＦＳＰ－１、α－ＳＭＡ、ＥＭＴ和纤连蛋白的表达４.２　ꎬ抑制炎症反应进一步达到控制他汀类药物的干预研究ＲＩＦ进程的效果ꎮ

ＥＣＭ　的合成研究发现[３５]以调控成纤维细胞转分化和ꎬ减少体外培养的胶ꎬ辛伐他汀可

原分泌与肾小管肌成纤维细胞的增生ꎬ来达到抗纤维化的作用ꎮ研究表明[３６]够有效降低血肌酐ꎬ对、ＴＧＦⅡ型糖尿病肾病患者使用阿托伐他汀－β害ꎮ以上均说明他汀类药物在抗１等肾纤维化指标ꎬ减少肾功能损ꎬ能的研究措施４.３　其他干预研究ＲＩＦ上不可小觑ꎮ

ꎮ刘婉婷[３７]　研究发现现代医学在抗ꎬＣＤ２４８ＲＩＦ抗体干预能够减缓上还有其他角度

肾纤维化进程ＦｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎＵＵＯ模型大鼠肾脏纤维化具有良好的保护作用蛋白ꎬ其机制是降低了的表达ꎮ同时研ＣＤ２４８、ａ究发现－ＳＭＡ、ＣｏｌｌａｇｅｎⅠ和[３８]ꎬ胰ꎬ其机制与抑制

激肽原酶对炎症反应、抗氧化应激及调控细胞凋亡相关ꎮ　　５　展望

综上所述ꎬ通过近几年来对肾间质纤维化的多方面研究ꎬ其产生和发展涉及多个因素和环节ꎬ各种信号通路及细胞因子的发现为临床防治肾间质纤维化提供了理论依据ꎮ从肾间质纤维化的机制入手ꎬ对其展开针对性的干预措施ꎬ同时重视中医药在肾间质纤维化的积极作用ꎬ为临床提供更多的有效治疗方案ꎬ从而减缓患者痛苦ꎬ提高患者生存质量ꎬ为社会和整个防治肾间质纤维化的医疗行业产生积极影响ꎮ

参　考　文　献

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β１/Ｓｍａｄ３ｐａｔｈｗａｙ.ＪＡｍＳｏｃＮｅｐｈｒｏｌꎬａｎｄｆｉｂｒｏｓｉｓｂｙＣꎬＭｅｎｇｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇＴꎬｅｔｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇａｌ.Ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌｇｒｏｗｔｈａｔｔｅｎｕａｔｅｓｆａｃｔｏｒｒｅｎａｌ－ｐａｔｈｗａｙ

ｉｎｊｕｒｙ

中国中西医结合肾病杂志２０２０年４月第２１卷第４期　ＣＪＩＴＷＮꎬＡｐｒｉｌ２０２０ꎬＶｏｌ.２１ꎬＮｏ.４　　　　　　　　　　　　

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ｉｎｃｅｌｌｓｒａｔｓｏｎｗｉｔｈｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ.ａｃｔｉｖａｔｏｒｉｎｈｉｂｉｔｏｒＡｒｃｈｉｖｅｓ－１ａｎｄｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ

ｏｆＭｅｄｉｃａｌｒｅｎａｌｆｉｂｒｏ￣Ｒｅ￣３４.ＳｏｎｇｉｏｒａｔｅＹꎬＰｅｎｇｒｅｎａｌｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌＣꎬＬｖＳꎬｅｔｆｉｂｒｏｓｉｓａｌ.Ａｄｉｐｏｓｅｔｈｒｏｕｇｈ－ｄｅｒｉｖｅｄｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｓｔｅｍｏｆｃｅｌｌｓＥＭＴａｍｅｌ￣

ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅｖｉａＴＧＦａｎｄ３５.ｔｉｏｎａｌＣｈｅｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎＷＣꎬＬｉｎＩｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙꎬ２０１７ꎬ４４(１):１１５－β１ｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ.ＨＨꎬＴａｎｇＭＪ.Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｐｒｏｘｉｍａｌ－１２２.Ｉｎｔｅｒｎａ￣ｓｔｉｆｆｎｅｓｓａｎｄＥＣＭａｎｄｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ.ＡＪＰ:ｉｎｐｒｉｍａｒｙｔｕｂｕｌａｒｃｅｌｌ３６.３０７(６):Ｆ６９５ＨｅｗｉｔｓｏｎＴＤꎬＭａｒｉｎａ－Ｆ７０７.

ＲｅｎａｌｃｕｌｔｕｒｅＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙꎬ２０１４ꎬｂｙｍａｔｒｉｘ

ｄｕｃｅｓＭꎬＫｅｌｙｎａｃｋＫＪꎬｅｔａｌ.Ｐｅｎｔｏｘｉｆｙｌｌｉｎｅｒｅ￣３７.ｃｒｅｔｉｏｎ.ｉｎ刘婉婷ＡｍｅｒｉｃａｎｖｉｔｒｏｒｅｎａｌＪｏｕｒｎａｌｍｙｏｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｏｆＮｅｐｈｒｏｌｏｇｙꎬ２０００ꎬ２０(１):８２ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｃｏｌｌａｇｅｎ－８８.ｓｅ￣广东:南方医科大学.ＣＤ２４８抗体干预小鼠肾脏纤维化形成的实验研究ꎬ２０１９.

.３８.武冰楠保护作用.胰激肽原酶对单侧输尿管梗阻大鼠肾脏纤维化的

.吉林:延边大学ꎬ２０１９.

(收稿:２０１９－１２－０９　修回:２０２０－０２－０４)