DNA去甲基化与基因激活过程

一。／￥．ＣＯＴＡＲｌｒＩ＇￥＊ｍｌ“４ＣｍｌＯｔＭ．＿ＣＩ第２２卷第２期６洫ＤＮＡ去甲基化与基因激活过程柯跃斌／夏菠（综述）／梁明婵／梅树江（审校）（深圳市疾病预防控制中心，广东深圳５１８０２０）【摘要】目前认为ＤＮＡ去甲基化有两种方式：一种是主动去甲基化，另外一种是与复制相关的ＤＮＡ去甲基化。ＤＮＡ甲基化对机体内的生命现象具有重要的作用。然而，我们对那些ＤＮＡ已甲基化并有可能会形成兼性异染色体的基因。其如何由沉默状态转变为活性转录状态的过程还不清楚。最近在对拟南芥的研究中发现，ＤＮＡ糖基化酶ＤＭＥ和ＲＯＳｌ参与了ＤＮＡ去甲基化的过程。ＤＭＥ在胚乳中的基因组印记是必需的，而ＲＯＳｌ在植物性组织的基因以及转座子的ＤＮＡ甲基化区域的剪切中起作用。这些发现为我们在分子层面上理解ＤＮＡ去甲基化以及基因激活的机制提供了线索。本文中，我们对ＤＮＡ去甲基化的方式、机制以及与基因激活的关系作一综述。【关键词】ＤＮＡ去甲基化；基因沉默；基因激活；ＤＮＡ糖基化酶；转录中图分类号：Ｑ３４２＋．１文献标识码：Ａ文章编号：１００４—６１６Ｘ（２０１０）０２—０１４９—０５１ＤＮＡ去甲基化的方式ＤＮＡ去甲基化（ｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ）是指５－甲基胞嘧啶（ＳｍＣ）被胞另外，有人提议通过水解去甲基化。这从热动力学角度看应该是可能的，而且ＤＮＡ甲基化过程中所发生的相关分子事件也可能有助于这一反应”。３１。１．２嘧啶代替的过程。一般认为，ＤＮＡ去甲基化有两种方式：一种是主动去甲基化（ａｃｔｉｖｅｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ）；另外一种是与复制相关的ＤＮＡ去甲基化（ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ－ｃｏｕｐｌｅｄｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ）“－２１。１．１与复制相关的去甲基化除了前述通过ＤＮＡ去甲基化酶和ＤＮＡ修复途径的主动去主动去甲基化ＤＮＡ直接去甲基化需要Ｃ－Ｃ键的断裂。早期的研究表明在甲基化外，ＤＮＡ的复制过程也可能有去除ＤＮＡ上的孓甲基胞嘧啶的作用。我们已经了解到ＤＮＭＴＩ甲基转移酶靶向复制叉可快速维持ＣｐＧ二核苷酸的甲基化。而染色质结构及与转录活性相关的核蛋白复合物可能干扰ＤＮＭＴＩ维持甲基化酶的特性，因此随着细胞分裂事件的进行，ＤＮＡ的甲基化程度逐渐减低。例如脉胞菌在一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂ＴｆｉｃｈｏｓｔａｔｉｎＡ中生长后，ＤＮＡ甲基化会选择性丢失，又如ＤＮＡ复制到特异序列时发生的去甲白血病细胞的去甲基化过程中，５－甲基胞嘧啶由经标记的胞嘧啶代替，提示整个核苷仅为碱基被替换，其机制可能是通过５－甲基胞嘧啶ＤＮＡ糖基化酶作用，将ＤＮＡ中的甲基化胞嘧啶去除，留下完整的脱氧核苷。ＤＮＡ去甲基化酶首先在鸡胚细胞核抽提物中发现，其特异性的作用底物是ｃｐＧ岛甲基化的胞嘧啶，因此称为孓甲基胞嘧啶糖苷酶，其作用依赖于ＲＮＡ，局部ＤＮＡ去甲基化的修复最终是将嘧啶以核苷的形式加至原处。甲基ｃｐＧ结合结构域（ｍｅｔｈｙｌＣｒｌＧ－ｂｉｎ６ｎｇｄｏｍａｉｎ，ＭＳＯ）也具有类似５－甲基胞嘧啶糖苷酶活性和Ｇ／Ｉ＂错配的修复功能。其对于基因组尤其是着丝粒两侧的微卫星ＤＮＡ序列的去甲基化具有重要的作用。在新近报道的有关文基化过程中必须有相关蛋白的参与。在ＤＮＡ复制过程中，来自亲代染色体的含对称甲基ＣｐＧ二核苷酸的两条ＤＮＡ链将分成子代的染色单体。因而子代的染色单体中含半甲基化的ＤＮＡ。在正常情况下，ＤＮＭＴＩ维持甲基化酶的作用是恢复对称的甲基化。当序列特异的转录因子结合到ＤＮＡ甲基化位点时，可能阻止甲基化转移酶与这些位点的接近，因而导致ＤＮＡ渐进地去甲基化。至于更普遍的基因组去甲基化，则为特殊的组蛋白修饰（如乙酰化）可能产生的聚四氟乙烯效应（ｔｅｆｌｏｎｅｆｆｅｃｔ），从而有效抑制甲基转移酶的接近，出现ＤＮＡ复制过程中的去甲基化。ＤＮＡ甲基化在维持细胞分化的高度稳定性及在调控基因转录中具有重要的作用。可以说，ＤＮＡ甲基化是动植物发育和肿瘤发生的主要过程之一，它提供了一种阻止动物和植物对外源ＤＮＡ献中，发现去甲基化酶复合物缺少ＤＮＡ糖基化酶或核酸酶的活性，且抗ＲＮａｓｅ，并将孓甲基胞嘧啶水解成胞嘧啶和甲醇。可见，新的孓甲基胞嘧啶去甲基化酶复合物似乎与以前报道的活性明显不同。为确定某一特殊蛋白在发育过程中或肿瘤细胞发生过程中是否对ＤＮＡ序列具有去甲基化的作用及其意义，必需进行敲除试验来验证。收稿日期：２００９一ＩＩ一１７；修订日期：２００９—１２—１６基金项目：国家自然科学基金项目（３０８７２１４９／ｃ１５０４）；广东省自然科学基金项日（８４５１８０２００３０００３３６）作者简介：柯跃斌（１９６５一），男，汉族，湖北省广济人，教授，博士，研究方向：分子与遗传毒理学。Ｅ—ｍａｉｌ：ｋｅｙｋｅ＠ｔｏｍ．ｃｏｒｎ…．ＩＩ…１●Ⅷｎ㈣万方数据Ｉ｜｜｜ｏ｜１’ＩＵｌＩ■【，４９芍Ｖ０１．２２Ｎｏ．２表达的防御机制，而一旦这种防御发生错误，将导致肿瘤的发生。虽然目前已建立一些甲基化和去甲基化机制的模型，但至今仍有许多问题不能得到很好的解释，如ＤＮＡ甲基化是一个可逆的生物学现象，而正常细胞中的甲基化与去甲基化的平衡是如何维持的？肿瘤细胞中这种平衡如何发生变化？即一些ＤＮＡ区域高甲基化而另一些ＤＮＡ区域低甲基化的机制，胚胎发育过程中组织特异性去甲基化的机制，ＤＮＡ去甲基化与核重新编程的关系如何等？了解ＤＮＡ甲基化动力学的生物化学过程是一个具有重要生物学意义的问题。要达到这一目标，首先要了解ＤＮＡ甲基化特别是去甲基化的分子机制及其特征“圳。２去甲基化机制的探讨近期的研究揭开了甲基化基团是如何转移到ＤＮＡ胞嘧啶残基上，以及植物或动物细胞在生长循环过程中是如何维持这种表观遗传标记的秘密。然而，一些机制，如控制ＤＮＡ去甲基化、胞嘧啶残基上甲基基团的移除等仍然保持着神秘，且颇有争议。其中一个问题是去甲基化究竟是被动的过程还是主动的过程？如果ＤＮＡ甲基化的维持出现问题的话，甲基化的ＤＮＡ在半保留复制中会逐步减少，因为在复制的过程中，未甲基化的胞嘧啶会结合到ＤＮＡ复制链中去。在动物中，全基因组表观遗传重组发生在胚胎发育期，而继承母源性的染色质在这个被动的机制中，被认为至少有部分的重组ＤＮＡ是去甲基化的”１１。相反，受精卵中父源性染色体的全局去甲基化发生在ＤＮＡ复制之前，说明父源性染色体的去甲基化机制是主动的。而且，小鼠中的该种父源性染色体印记基因的去甲基化发生在生殖细胞发展过程中非常短的一段时期内”－ｔＯ｜。尽管有许多研究者尝试去阐明ＤＮＡ去甲基化的主动机制。但是迄今仍然存在争议。因为ＤＮＡ去甲基化是包含在沉默基因的转录激活过程中，而这种形式的表观遗传过程在很多生物体中又是一个必要的步骤…““。在ＤＮＡ主动去甲基化的机制中，研究者经常讨论的模型是碱基修复机制中的碱基切除过程“３－１４１０因为甲基基团和胞嘧啶环的共价结合是热力学稳定的，所以这种结合若想简单水解显然是不成立的“２一“”Ｉ。直接将甲基基团从胞嘧啶上切除下来的模型不被大家所接受，取而代之的是另一种碱基切除修复机制模型，其首先攻击ＤＮＡ骨架和孓甲基胞嘧啶之间的糖苷键（图１）而去甲基。尽管我们还没有直接的证据证明植物中存在主动的ＤＮＡ去甲基化机制，但是最近的基因研究表明ＤＮＡ糖苷酶ｄｅｍｅｔｅｒ（ＤＭＥ）和Ｔｅ肿ｅｓ咖ｏｆｓｉｌｅｎｃｉｎｇｌ（ＲＯ￥１）参与了印记基因和沉默转基因的ＤＮＡ去甲基化过程““…。因此，植物可能会利用碱基切除修复机制进行ＤＮＡ的去甲基化。虽然对于ＤＭＥ和ＲＯＳＩ的研究让我们了解了这个过程的一部分，但是ＤＮＡ去甲基化还有许多方面仍有待阐明。３ＤＮＡ去甲基化与基因激活体外实验表明拟南芥蛋白ＤＭＥ和ＲＯＳＩ都具备ＤＮＡ糖苷酶和脱嘧啶酶活性，因此被称为双功能酶““…。这两种酶都是分子量相对较大的蛋白，含有与螺旋．发夹．螺旋ＤＮＡ糖基化酶超家族类似的保守区域，该超家族中的一些成员属于错配ＤＮＡ修复酶““”圳。在一些生物体内ＤＭＥ和ＲＯＳＩ也包含一些０１５０万方数据暮驾曰簟一Ｏ—Ｐ—Ｏ占．Ｏａ．－；．ｏｌＰ髻圈１５－甲基胞嘧啶．在植物的ＤＮＡ去甲基化过程中，ＤＮＡ糖苷酶（ＤＭＥ和ＲＯＳｌ）切除ＤＮＡ骨架和５．甲基化胞嘧啶之间的Ｎ一糖苷键（箭头非保守区域。一个功能性的ＤＭＥ要求拟南芥雌配子体中心细胞的印记基因ＭＥＤＥＡ（膨ＥＡＪ具有活性。在ＤＭＥ突变体中，母源／ｆｌＥＡ等位基因的５’端启动子和３’端间隔端粒重复序列是没有被去甲基化的。因此说明ＤＭＥ在印记基因ＭＥＡ由沉默状态转化为活性转录状态时起到了作用，即在受精前，母源性中心细胞中的该基因被ＤＭＥ移除了孓甲基胞嘧啶，而这时父源性等位基因还处在沉默状态““。另外两种母性印记基因ＦＷＡ和ＦＩＳ２表达的活性转化也ＲＯＳｌ起初被认为是利用ＲＤ２９Ａ启动子区阻遏转录水平的碱基切除修复机制的第一步是利用ＤＮＡ糖苷酶将一个碱基Ｊ，卢．消除可在体外实验中，ｄｅｍｅｔｅｒ－ｌｉｋｅ（ＤＭＬ）蛋白，包括ＤＭＬ２和ＤＭＬ３，所指处）．需要ＤＭＥ参与““…。通过从玉米中获得的芯细胞也观察到印记基因启动子区域的ＤＮＡ甲基化的缺失“”…。因此，这种机制似乎在单子叶和双子叶植物中都存在。可见植物是通过激活母源性等位基因、维持父源性等位基因的沉默状态来建立基因组印记的，此过程与动物性基因组印记的建立不同１２２］。基因沉默，是转基因ＤＮＡ去甲基化所需要的‘川。在ＲＯＳｌ变异体中，转基因或其他的基因组区域（包括转座子），它们的甲基化水平均有所提高，说明ＲＯＳｌ在去甲基化的过程中起作用幢“。因此，ＤＮＡ碱基切除修复机制对印记基因和其他位点的特异性ＤＮＡ的去甲基化可能有贡献。切除；然后利用ＡＰ裂解酶裂解脱碱基位点。体外实验证明ＤＭＥ和ＲＯＳ！都具有ＤＮＡ糖苷酶和ＡＰ裂解酶活性““”ｍ以导致ＡＰ位点的ＤＮＡ链３’端被裂解，接下来每消除切除５’端的磷酸二酯键。ＤＭＥ和ＲＯＳｌ都可以催化ｐ和占消除，而且，ＤＭＥ和ＲＯＳＩ在植物的相关甲基化部分都存在ｃｐＧ，ＣｐＮｐＧ等。还有报道，在体外实验中ＤＭＥ和ＲＯＳＩ可以移除Ｇ／Ｔ错配，尽管它们对５’端甲基化胞嘧啶的活性高于Ｇ／Ｔ错配‘“－１９］。虽然ＤＮＡ去甲基化的机制仍然不是很清楚，但是可以看出，通过上述方式，这两种双功能ＤＮＡ糖苷酶参与了植物中的去甲基化进程。碱基切除修复的ＤＮＡ去甲基化进程中应该还需要一个ＤＮＡ多聚酶和一个ＤＮＡ连接酶，然而，这一点还没有得到证实。也显示了ＤＮＡ糖苷酶的活性∞Ｊ。从对３类变异体ＲＯＳＩ／ＤＭＬ２／ＤＭＬ３的全基因组ＤＮＡ甲基化情况的分析中可知，这些酶在对ＤＮＡ甲基化的控制方面起到了重要的作用∞ｌ。而且，文献报道第２２卷第２期ＤＭＥ在植物组织中表达汹’；所以，这４种变异体（包括ＤＭＥ）可以揭示拟南芥基因组的ＤＮＡ甲基化“剪除”方面的信息。这种机制不仅仅是在基因激活时需要，而且也是阻止异染色质进入到基因编码区时所需要的∞ｌ。由碱基切除修复机制所形成的ＤＮＡ去甲基化有可能造成ＤＮＡ双链破坏。有趣的是，ＤＭＥ的ＤＮＡ碱基切除修复活性在半甲基化状态时比完全甲基化状态时的活性高ｌＪ｜Ｊ０所以，ＤＭＥ的这种底物倾向性偏好可能抑制某些ＤＮＡ双链被打断。Ｊｕｌｌｉｅｎ和其同事最近发表的报道中提供了进一步的线索，即植物如何避免由ＤＮＡ糖苷酶造成双链ＤＮＡ被打断ｏ“。他们在关于拟南芥的ｒｅｔｉｎｏｂｌａｓｔｏｍａｒｅｌａｔｅｄＩ（ＲＢＲＩ）和ｍｕｈｉｃｏｐｙｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｏｆｉｒａＩ（ＭＳｌｌ）变异体的研究中发现，甲基化转移酶基因ＭＥＴＩ的维持是靠ＲＢＲｌ和ＭＳＩＩ路径调控的。ＲＢＲＩ和ＭＳＩＩ可以形成一种复合物．这种复合物通过抑制动物的Ｅ２Ｆ转录因子进而抑制ｓ期细胞基因循环。Ｊｕｌｌｉｅｎ和同事利用ｐＭＥＴＩ：：Ｈ２Ｂ－ＲＦＰ报告结构监测了拟南芥ＭＥＴｌ启动子的活性，并发现，在受精前，中心细胞和卵细胞的ＭＥＴｌ启动子未被激活。相反，在ＲＢＲＩ和ＭＳＩＩ变异体中，ｐＭＥＴＩ：：Ｈ２Ｂ－ＲＦＰ报告结构的量并未减少，说明抑制ＭＥＴＩ的报告结构的转录需要ＲＢＲｌ和ＭＳＩｌ参与。而且，在ＲＢＲＩ和ＭＳＩＩ变异体中，印记ＦＷＡ和邢２基因都未被激活。这些结果说明，ＲＢＲＩ和ＭＳＩＩ形成的复合物可以抑制ＭＥＴＩ转录。进而导致卵细胞和中心细胞的基因组半甲基化。没有ＭＥＴＩ对甲基化的维持，细胞循环就会开始。在中心细胞中，ＤＭＥ将会使半甲基化的印记基因去甲基化，导致其活性的激发。这种可能的机制将会得到进一步检测和分析的验证；如果这种模型存在的话，将是一种有效的避免双链断裂的方法。李正友等。州发现肝细胞中ＤＮＡ甲基化可能参与抑制人肝细胞端粒酶逆转录酶ｈＴＥＲＴ的表达，ｈＴＥＲＴ去甲基化可能是肝癌发生发展的重要机制之一，提示ｈＴＥＲＴ去甲基化可能激活癌基因。因为肝细胞系Ｌ０２中ｈＴＥＲＴ有甲基化修饰，经５’．８２８＂－ｄＣ去甲基化处理后上调ｈＴＥＲＴｍＲＮＡ表达，并呈现端粒酶活性升高；肝癌细胞系ＳＭＭＧ７７２１中ｈＴＥＲＴ则没有甲基化修饰。而５’．８９８＇－ｄＣ去甲基化处理对其ｈＴＥＲＴ表达和端粒酶活性无影响Ｄｏ］。４氧化损伤与去甲基化Ｂｊ咖ｓ刚ＨＴ等ｏ¨在研究中采用重金属暴露于模型动物的发育阶段以建立甲基化形态模型，结果发现环境化学物质如重金属能抑制维持ＤＮＡ甲基化状态的酶类。尽管我们认为甲基化状态能维持终身，但也有理由假设它也是可变的。为评估这种可能性，研究者对６岁、１２岁和２３岁猴的额叶皮层ＡＰＰ启动子的３个位点的甲基胞嘧啶含量进行定量分析，发现它们均能维持其甲基胞嘧啶的水平，只有一个位点例外，该位点的甲基化水平随年龄增长而下降。尽管这个实验只检查了数千个可能位点中的个别位点，但这个结果提示甲基化形态的稳定和变化都是存在的；不过这种选择性效应是如何赋予的尚不清楚。关于人类的情形，正在开展的大规模人群的研究也支持这种假说，目前的研究显示在人类基因组ＤＮＡ及特定基因序列ＤＮＡ的甲基化和去甲基化在不同时期是可变的ｏ‘１０大量的研究表明，环境中的甲醛具有多重毒性作用，如：遗◎万方数据一Ｏｕ洫传毒性和致癌作用、细胞毒性、免疫毒性、神经毒性、生殖毒性等。细胞毒性主要表现在对ＤＮＡ的氧化损伤、细胞增殖加强和中毒性炎症３个方面。值得注意的是，甲醛对ＤＮＡ的氧化损伤不是直接的。而是通过诱发自由基（ＲＯＳ），介导氧化损伤。袭著革等‘３２１的研究发现，在体外模拟的条件下，甲醛对体＃ｂ／Ｊ，牛胸腺ＤＮＡ的作用较弱，而在铁离子的介导下对ＤＮＡ的氧化能力得到增强，可产生一定量的孓羟基脱氧鸟苷（８．ＯＨｄＧ）加合物；动物实验也证明甲醛可诱导大鼠肺组织ＤＮＡ氧化损伤生成８－ＯＨｄＧ。Ｂｏｌｉｎ等ｏ¨的研究提示氧化损伤可造成ＤＮＡ甲基化模式异常，８－ＯＨｄＧ加和物取代正常鸟嘌呤后，与甲基化酶结合而竞争性抑制邻近胞嘧啶的甲基化。特别是在新合成的ＤＮＡ子链中甲基化水平被极度抑制。如果甲醛介导氧化损伤所形成的如ＨｄＧ未被ＤＮＡ修复系统纠正，就可能破坏固有的甲基化模式，以被动去甲基化的形式，通过ＤＮＡ的半保留复制造成甲基化的丢失。ＲＯＳ引起ＤＮＡ氧化损伤的另一种情形是产生０６－甲基鸟嘌呤，许多研究表明它的出现能抑制ＤＮＡ甲基转移酶的活性。通过抑制邻位胞嘧啶分子的甲基化而去甲基化”“。此外，０６－甲基鸟嘌呤可自发地与胸腺嘧啶错配从而诱导ＤＮＡ去甲基化［３５］ｏ另外，ＤＮＡ单链是可能发生重新甲基化的信号，往往在氧化应激下可观察到ＤＮＡ单链断裂促进氧化细胞系中ＤＮＡ甲基化形式的改变ｏ“。上述的研究结果提示ＤＮＡ氧化损伤能影响ＤＮＡ甲基化的形式，导致基因表达异常，这可能会促使细胞恶性转变的发生。ＤＮＡ甲基化导致基因表达的改变，可通过补充组蛋白修饰酶介导ＭＢＰｓ（甲基胞嘧啶结合蛋白）的作用形成ＤＮＡ－蛋白质交互作用和蛋白质．蛋白质交互作用。这些交互作用的结果导致染色体浓缩和转录失活。由于ＭＢＰ的识别序列上掺人了８－ＯＨｄＧ或５－羟甲基胞嘧啶，可导致ＭＢＰ结合力的显著下降１３７１这些都迸一步说明ＲＯＳ诱导的ＤＮＡ损伤能干扰ＤＮＡ甲基化的形式，从而影响其转录活性。５基因激活的主要步骤与去甲基化这方面我们目前知之甚少，基因激活的步骤似乎首先是对目标基因的识别，然后使其ＤＮＡ去甲基化，使沉默的染色质转变为激活状态（图２）。对于目标基因识别的控制机制目前是未知的。在重新甲基化ＤＮＡ的情况下，ｓｉＲＮＡ利用一种特异序列的方式识别类似的ＤＮＡ区域，并施行ＤＮＡ甲基化机制啪。“。如果ＤＮＡ的去甲基化是采用这种ＲＮＡ引导的重新甲基化的逆过程，那么ｓｉＲＮＡ将会决定ＤＮＡ去甲基化的目标基因的序列。尽管没有实验数据证明，但是这种模型已在文献中讨论过ＤＩＩｏ接下来基因激活的下一步就是染色体重组或者ＤＮＡ去甲基化。我们目前并不知道在基因激活的过程中，上述的两个步骤哪一步在先。与ＤＮＡ甲基化和抑制组蛋白修饰相关的沉默基因区域可能是以兼性异染色体的形式存在，这种形式很难与转录机制或ＤＮＡ去甲基化机制相吻合。因此，有必要打开染色体使其更容易进行转录。一个可能的解释是ＤＮＡ碱基剪切修复机制有改变染色体结构的能力“”。实际上，众所周知修复损坏的或错配的碱基的调控机制包含了染色体结构的改变和组蛋白的置换［３９１。ＤＮＡ甲基化和组蛋白修饰之间的交Ｃ＾■Ｃ咐ｄｎ哪略．Ｔ■ＵＪｏＣＥｍＩ‘■●１ｗＪ＇ｉｆ＆ＧＥｆｆａｌＳｏ＂１１■室■￥囊空图２ＤＮＡ去甲基化模型．图中包括目标摹因的识别，染色体重组，植物中的碱基切除修复系统．植物识别特异性目标并施行ＤＮＡ去甲基化，有Ｉ玎能足ｓｉＲＮＡ利用一种未知的ＤＮＡ去甲摹化复合物诱导ＤＮＡ去甲基化．也有可能包括染色体重组和／或碱基切除修复蛋Ｆｉ在接触和修复步骤中，孓甲基胞嘧啶被碱基切除系统切除甲摹摹团，很“ｒ能还伴随着染色体结构的改变．为了能让ＤＮＡ去甲基化蛋ｒＩ和转录机制接触目标基因。染色体霞组因子和组蛋白修饰蛋白转化染色体为激活状态．在ＤＮＡ去甲基化的碱基切除修复系统进程中。一种双功能ＤＮＡ糖苻酶ＤＭＥ或ＲＯＳＩ，利用其ＤＮＡ糖苷酶活性移除ｒ１个碱基，并利用其ＡＰ裂解酶活性切除脱碱基位点，得到的核苷酸缺几由未确认的ＤＮＡ多聚酶和ＤＮＡ连接酶完成填补工作．ＤＮＡ去甲基化和染色体重组后，目标基因开始表达．互作用也是一个重点。关于脉孢菌和拟南芥的研究报道称，其组蛋白Ｈ３Ｌｙｓ９的甲基化影响ＤＮＡ的甲基化ｍ““。最近的报道发现Ｈ２Ｂ的泛素化对ＤＮＡ的甲基化也有影响。因此，一个有趣的问题是，究竟是染色体的状态影响了ＤＮＡ的去甲基化进程还是ＤＮＡ的去甲基化影响了染色体的状态改变，仍值得深入研究。参考文献【ｌＪＣｈｒｉｓｔｏｆＮ．ＡｃｔｉｖｅＤＮＡｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎａｎｄＤＮＡｒｅｐａｌｒ［Ｊ】．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ。２００９．７７（Ｉ）：１一１１．【２１ＰｅｒｉｎｉＧ．ＴｕｐｌｅｒＲ．Ａｌｔｅｒｅｄｇｅｎｅｓｉｌｅｎｃｉｎｇａｎｄｈｕｍａｎｄｉｓｅｎｓｅｓ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ｜ｆＩ｜Ｊ５２万方数据Ｖ０１．２２ＮＯ．２墨驾Ｇｅｎｅｔ，２００６，６９（Ｉ）：Ｉ一７．【３】ＳｉｍｏｎｓｓｏｎｌＳ，ＧｕｒｄｏｎＪ．ＤＮＡｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｉｓｎｅｃｅｓｓａｒｙｆｏｒｔｈｅｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｒｅｐｒｎｇｒａｍｍｉｎｇｏｆｓｏｍａｔｉｃｃｅｌｌｎｕｃｌｅｉ［Ｊ】．ＮａｔｕｒｅＣｅｌｌＢｉｏｌ，２００４．６（１０）：９８４—９９０．【４】ＳｕｚｋｉＨ．ＧａｂｆｉｅｌｓｏｎＥ，ＣｈｅｒｔＷ。ｅｔａ１．Ａｇｅｎｏｎｄｃ∞ｍｎｆｏｒｇｅｎｅｓｕｐｒｅｇｕｌａｔｅｄｂｙｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎａｎｄｈｉｓｔｏｎｅｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｈｕｍａｎｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒ［Ｊ１．ＮａｔｕｒｅＧｅｎｅｔ，２００２，３１（２）：１４１—１４９．【５】ＳｚｙｆＭ．ＤＮＡｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎａｎｄｄｅｍｅｔｈｙｈｔｉｏｎ∞ｔａｒｇｅｔｓｆｏｒａｎｔｉｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ】．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｍｏｓｃｏｗ），２００５，７０（５）：５３３—５４９．【６】ＣｂｅｎＳＷ。ＨｅｎｄｅｒｓｏｎＩＲ，ＪａｃｏｂｓｅｎＳＥ．Ｇａｒｄｅｎｉｎｇｔｈｅ８ｅｎｏｍｅ：ＤＮＡｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｉｎＡｒａｂｉｄｏｐｓｉｓｔｈ幽ｍａ［Ｊ】．ＮａｔＲｅｖＧｅｎｅｔ．２００５。６（５）：３５１—３６０．【７】ＣｏｉｌＭＧ，ＢｅｓｔｏｒＴＨ．Ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃｃｙｔｏｓｉｎｅｍｅｔｈｙｈｒａｎｓｆｅｒａｓｅｓ［Ｊ１．ＡｎｎｕＲｅｖＢｉｏｅｈｅｍ，２００５，７４（１）：４８１—５１４．【８】ＭｏｒｇａｎＨＤ，ＳａｎｔｏｓＦ，ＧｒｅｅｎＫ．ｅｔａ１．ＥｐｉｇｅｎｅｔｉｃｒｅｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇｉｎｍａｍｍａＭＪ】．ＨｕｍＭｏｌＧｅｎｅｔ，２００５。１４（Ｉ）：Ｂ４７一Ｒ５８．【９】ＭａｙｅｒＷ，ＮｉｖｅｌｅａｕＡ，ＷａｌｔｅｒＪ。ｅｔａ１．Ｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｚｙｇｏｔｉｃｐａｔｅｒｎａｌｇｅｎｏｍｅ［Ｊ】．Ｎａｔｕｒｅ。２００２，４０３（６７６９）：５０１—５０２．【１０】ＨａｊｋｏｖａＰ。ＡｎｃｅｌｌｎＫ，ＷａｌｄｍａｎｎＴ．ｅｔａ１．Ｃｈｒｏｍａｔｉｎｄｙｎａｍｉｃｓｄｕｒｉｎｇｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｒｅｐｒｎｇｒａｍｍｉｎｇｉｎｔｈｅｍｏｕｓｅｇｅｒｍｌｉｎｅ［Ｊ】．Ｎａｔｕｒｅ，２００８，４５２（７１８９）：８７７—８８１．【１１】ＯｏｉＳＫ，ＢｅｓｔｏｒＴＨ．ＴｈｅｃｏｌｏｒｆｕｌｈｉｓｔｏｒｙｏｆａｃｔｉｖｅＤＮＡｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｉａｎ【Ｊ】．Ｃｅｌｌ，２００８，１３３（７）：１１４５一１１４８．【１２】ＳｍｉｔｈＳＳ．Ｇｉｌｂｅｒｔ’ｓｃｏｎｊｅｃｔｕｒｅ：ｔｈｅｓｅａｒｃｈｆｏｒＤＮＡ（ｃｙｌｏｓｉｎｅ－５）ｄｅｍｅｔｈ＿）ｒｌａｓｅｓａｎｄｔｈｅｅｍｅｒｇｅｎｃｅｏｆｎｅｗｆｕｎｃｔｉｏｎｓｆｏｒｅｕｋａｒｙｏｔｉｃＤＮＡ（ｃｙｔｏｓｉｎｅ－５）ｍｅｔｈｙｈｒａｎｓｆｅｒｎｓｅｓ［Ｊ】．ＪＭｏｌＢｉｄ。２０００．３０２（１）：１—７．【１３】ＪｏｓｔＪＰ，ＳｉｅｇｎｍｎｎＭ，ＳｕｎＬ，ｅｔａ１．ＭｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆＤＮＡｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｉｎｃｈｉｃｋｅｎｅｍｂｒｙｏｓ．Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎａｎｄｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆａ５－ｍｅｔｈｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ－．ＤＮＡｇｌｙｃｏｓｙｌｎｓｅ［Ｊ１．ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ。１９９５，２７０（１７）：９７３４—９７３９．【１４】ＫｒｅｓｓＣ。ＴｈｏｍａｓｓｉｎＨ，ＧｒａｎｇｅＴ．ＬｏｃａｌＤＮＡｄｅｎｌｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｉｎｖｅｒｔｅｂｒａｔｅｓ：ｈｏｗｃｏｕｌｄｉｔｂｅｐｅｒｆｏｒｍｅｄａｎｄｔａｒｇｅｔｅｄ？【Ｊ】．ＦＥＢＳＬｅａ，２００１，４９４（３）：１３５—１４０．【１５】ＣｅｄａｒＨ，ＶｅｒｄｉｎｅＧＬ．Ｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，ｔｈｅａｍａｚｉｎｇｄｅｍｅｔｈｙ］ｎｓｅ［Ｊ】．Ｎａｔｕｒｅ．１９９９．３９７（６７２０）：５６８—５６９．【１６】ＣｈｏｉＹ，ＧｅｈｒｉｎｇＭ。ＪｏｈｎｓｏｎＬ，ｅｔａ１．ＤＥＭＥＴＥＲ，ａＤＮＡｇｌｙｃｅｓｙｌａｓｅｄｏｍａｉｎｐｒｏｔｅｉｎ，ｉｓｒｅｑｕｉｒｅｄｆｏｒｅｎｄｏｓｐｅｒｍｇｅｎｅｉｍｐｒｉｎｔｉｎｇａｎｄｓｅｅｄｖｉａｂｉｌｉｔｙｉｎＡｒａｂｉｄｏｐｓｉｓ［Ｊ】．Ｃｅｌｌ，２００２。ｉ１０（１）：３３—４２．【１７】ＧｏｎｇＺ。Ｍｏｒａｌｅｓ－ＲｕｉｚＴ。ＡｒｉｚａＲＲ。ｅｔａ１．ＲＯＳＩ，ａｒｅｐｒｅｅａｏｒｏｆｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌｇｅｎｅｓｉｌｅｎｃｉｎｇｉｎＡｍｂｉｄｏｌⅪｉｓ，ｅｎｃｏｄｅｓａＤＮＡ＃ｙｃｏｓｙｌａｓｅ／ｌｙａｓｅ［Ｊ】．Ｃｅｌｌ。２００２，１１１（６）：８０３—８１４．【１８】ＣｅｈｒｉｎｇＭ．ＨｕｈＪＨ，Ｈｓｉｅｈ＂ＩＦ．ｅｔ暑１．ＤＥＭＥＴＥＲＤＮＡｄｙｃｏｓｙｌａｓｅｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｓＭＥＤＥＡｐｏｌｙｃｏｍｂｇｅｎｅｓｅｌｆ－ｉｍｐｒｉｎｔｉｎｇｂｙａｌｌｅｌｅｓｐｅｃｉｆｉｃｄｅｍｅｔｈｙｌｉｔｔｌａｎ［Ｊ１．Ｃｅｌｌ，２００６。１２４（３）：４９５—５０６．【１９】Ｍｏｒａｌｅｓ４１ｕｉｚＴ。ＯｒＩｅｇａ－ＧａｌｉｓｔｅｏＡＰ，Ｐｏｎｆｅｒｒａｄａ－ＭａｒｉｎＭＩ．矾ａ１．ＤＥＭＥＴＥＲａｎｄＲＥＰＲＥＳＳＯＲＯＦＳＩＬＥＮＣＩＮＧＩｅｎｃｏｄｅ５－ｍｅｔｈｙｌｃｙｔｏｅｉｎｅＤＮＡｇｌｙｃｅｓｙｌａｓｅｓ［Ｊ】．ＰｒｏｃＮａｉｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ。２００６，１０３（１８）：６８５３—６８５８．【２０】ＫａｐｏｏｒＡ。Ａ＃ｕｓＦ。ＺｈｕＪＫ．ＰｒｅｖｅｎｔｉｎｇｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌｇｅｎｅｓｉｌｅｎｃｉｎｇｂｙａｃｔｉｖｅＤＮＡｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ［Ｊ】．ＦＥＢＳＬｅｔｔ．２００５，５９（２６）：５８８９—５８９８．１２１１ＪｕｌｌｉｅｎＰＥ，ＫｉｎｏｓｈｉｔａＴ，ＯｈａｄＮ，ｅｔ８１．ＭａｉｎｔｅｎａｎｃｅｏｆＤＮＡｍｅｔｈｙ］ａｔｉｏｎｄｕｄｎｇｔｈｅＡｒｎｈｉｄｏｐｓｉｓｌｉｆｅｃｙｃｌｅｉｓｅｓｓｅｎｔｉａｌｆｏｒｐａｒｅｎｔａｌｉｍｐｒｉｎｔｉｎｇ［Ｊ】．ＰｌａｎｔＣｅｌｌ．２００６．１８（６）：１３６０—１３７２．Ｃ＾■：啦Ｃ日％ｔ憾．可■＾ｔｏｄ酬ＥＳ日●Ｉ１０２ＴＡＣ－ｇ＿ＩＭ／￥第２２卷第２期【２２１Ｋｉｕｏｓｈｉｔａｉｍｐｒｉｎｔｉｎｇｃｏｎｔｒｏｌｏｆ芍血Ａ，ＣｈｏｉＹ，ｅＩｂｙａ１．Ｏｎｅ－ｗａｙＤＮＡＴ．ＭｉｕｒａｉｎＦＷＡ【３２】袭著革。晁福寰。杨丹风。等．甲醛致核酸损伤作用的实验研究【Ｊ１．环境科学学报，２００４，２４（４）：７１９—７２２．Ａｒａｂｉｄｏｐｓｉｓｅｎｄｏｓｐｅｒｍｍｅｔｈｙｈｔｉｏｎ［Ｊ】．Ｓｃｉｅｎｃｅ。２００４．３０３（５６５７）：５２１—５２３．【３３】ＢｏｌｉｎＬＭ。ＤａｌｉｎｐｌａｎｔＰｒａＭ。ｅｔＣＭ。ＢａｓｈａＲ。ＣｏｘＤ，ｅｔＤＮＡａｉ．Ｅｘｐｏｓｕｒｅｄｓｍｓ窘ｅｉｎｔｈｅｔｏｌｅａｄａｎｄｔｈｅ【２３】Ｇｕｆｉｅｒｒｅ｝ＭａｒｃｅｓＪＦ，Ｃｏｓｔａａｓｙｍｍｅｕｙｏｆｉｍｐｒｉｎｔｅｄｇｅｎｅｓａ１．ＥｐｉｇｅｎｅｔｉｃＧｅｎｅｔ，２００６，ｄａｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌＦＡＳＥＢｏｒｉｇｉｎｏｆｏｘｉｄａｔｉｖｅａｇｉｎｇｂｒａｉｎ［ＪＪ．ｇａｍｅｔｅｓ［Ｊ】．ＮａｔＪ，２００６，２０（６）：７８８—７９０．ＰＡ，ＭａｒｇｉｓｏｎｉｎＢｉｏｌＤＮＡｉｓ３８（８）：８７６—８７８．［３４】ＨｅｐｂｕｒｎＫＯ。ＺｏｕｉｎｍａｉｚｅＭｏｌＧＰ，ＴｉｓｄａｌｅｂＹＭＪ．Ｅｍｙｍａｔｉｃｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｏｆ［２４】ＨｅｒｍｏｎｐｏｌｙｅｏｍｂｔｈｅＰ。ＳｒｉｌｕｎｃｈａｎｇｇｒｏｕｐｆｉｅｌＪ．ｅｔａ１．Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎｒｅｑｕｉｒｅｓｏｆｔｈｅｉｍｐｒｉｎｔｅｄｏｆｃｙｔｏｓｉｎｅｐｒｅｖｅｎｔｅｄａｄｊａｃｅｎｔ０６－ｍｅｔｈｙｌｇｕａｎｉｎｅｒｅｓｉｄｕｅｓｇｅｎｅｅｎｄｏｓｐｅｒｍｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ【Ｊ】．ＪＣｈｅｍ。１９９１。２６６（１３）：７９８５—７９８７．Ｌ．ＩｎｖｉｖｏｅｖｉｄｅｎｃｅｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｆｏｒｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓｉｎＤＮＡａｌｋｙｌａｔｉｏｎｍａｔｅｒｎａｌａｌｌｅｌｅ［Ｊ］．ＰｌａｎｔＡ，ＳｆｉｄｈａｒｉｎＲｉｄ．２００７，６４（４）：３８７—３９５．ａ１．ＴｈｅＤＮＡｉｎｆ３５】ＸｉｎｏＷ．ｓａｍ∞ｎ［２５】ｇｈｕＲＯＳｌＣｕｒｔＪ，ＫａｐｅｏｒｆｕｎｃｔｉｏｎｓＶＶ，ｅｔｇｌｙｃｏｓｙｌａｓｅ／ｌｙａｓｅｄａｍａｇｅ∞ａ∞ｕｒｃｅｏｆＰｒｏｃ【３６１Ｎａｄｍｕｔａｔｉｏｎｅｕｋａｒｙｏｔｉｃｃｅｌｌｓ［Ｊ】．ｐｒｕｎｉｎｇＤＮＡｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｐａｔｔｅｒｎｓＡｒａｂｉｄｏｐｓｉｓ［Ｊ］．ＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ。１９９３，９０（６）：２１１７—２１２１．ＪＫ．ＳｈｅｉｋｈｎｅｊａｄＧ，Ｍａｍａｃｏｉｎｓｉｎｇｌｅ－ｓｔｒａｎｄｅｄＤＮＡｃａｎＢｉｏｌ，２００７。１７（１）：５４—５９．Ｆ。ＫａｐｅｏｒＡ。ＺｈｕｉｎＣｈｒｉｓｔｍａｎＣＪ，ｅｔｉｎｃｉ８ａ１．５－Ｍｅｔｈｙｂ２０－ｔｏｆ２６】ＡｇｉｍＪＫ．ＲｏｌｅＤＮＡｏｆｔｈｅＡｒａｂｉｄｏｐｓｉｓＤＮＡＮａｄｄｅｏｘｙｃｙ６ｄｉｎｅＤＮＡ７３５１．ａｃｔｓｉｇｎａｌｄｅｎｏｖｏｇｌｙｃｏｓｙｌａｓｅ／ｌｙａｓｅＡｃａｄＳｃｉＲＯＳｌａｃｔｉｖｅｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ［Ｊ】．Ｐｒｏｃｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ［ＪＪ．ＰｒｏｃＮａｔＡｅａｄＳｃｉＵＳＡ。１９９５，９２（１６）：７３４７—ＵｓＡ。２００６．１０３（３１）：１１７９６—１１８０１．Ｄ，Ｈｕｈ【２７】ＰｅｎｔｅｒｍａｎＪ，ＺｉｌｂｅｒｍａｎＡｍｂｉｄｏｐｓｉｓＪＨ，ｅｔＡｃａｄａ１．ＤＮＡＳｃｉｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｉｎｔｈｅ【３７】Ｖａｌｉｎｌｕｃｋｍｅｔｈｙｌ－ＣｐＣＶ，Ｔｓａｉ８ｅｑｌｌｅｎｃｅ６ＨＨ，ＲｏｇｓｔａｄｉｎｈｉｂｉｔｓｔｈｅＤＫ，ｅＩｂｉｎｄｉｎｇａ１．Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ０ｆｔｈｅｄａｍａｇｅｔｏｇｅｎｏｍｅ［Ｊ】．ＰｒｏｅＮａｉｌＵＳＡ。２００７，１０４（１６）：ｍｅｔｈｙｌ－Ｃ：ｐＣｂｉｎｄｉｎｇ６７５２—６７５７．ｄｏｍａｉｎ（ＭＢＤ）ｏｆＪ。ＣａｉｋｏｖｓｋｉｉｓＭ，ｅｔａ１．ＴｒａｎｓｇｅｎｅｒａｔｉｏｎａｌｂｙＣＧｍｅｔｈｙ］－ＣｐＣｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ２（ＭｅＣＰ２）【Ｊ】．【２８ＪＭａｔｈｉｅｕＯ，Ｒｅｉｎｄｅｒｓ０ｆｔｈｅＡｒａｂｉｄｏｐｓｉｓｓｔａｂｉｌｉｔｙＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓ，２００４，３２（１４）：４１００—４１０８．ＪＡ．ＲＮＡｉ－ｍｅｄｉａｔｅｄｐａｔｈｗａｙｓｉｎｔｈｅｅｐｉｇｅｎｏｍｅｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｄｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．【３８】ＭａｔｚｋｅＮａｔＲｅｖＭＡ．Ｂｉｒｅｈｌｅｒｎｕｃｌｅｕｓ［Ｊ】．Ｃｅｌｌ。２００７，１３０（５）：８５１—８６２．ｆ２９】ＳａｚｅＨ。ＳｈｉｒａｉｓｈｉＡ，ＭｉｕｒａＡ，ｅｔＣ，ｅｎｅｔ．２００５。６（１）：２４—３５．Ｗ，ＶｅｒｒｅｏｕｈＡ。ｅｔａ１．ＣｏｎｔｒｏｌｐｒｏｔｅｉｎｉｎｏｆｇｅｎｉｅＤＮＡｆ３９】ＧｒｏｔｈＤＮＡＡ，Ｒｏｃｈａｒｅｐｆｉｃａｆｉｏｎａ１．ＣｈｒｍｎａｔｉｎｃｈａｌｌｅｎｇｅｓｄｕｒｉｎｇｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｂｙａｊｍｊＣｄｏｍａｉｎ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇＡｒａｂｉｄｏｐｅｉｓｔｈａｌｉａｎａ【４０１ａｎｄｒｅｐａｉｒ［ＪＪ．Ｃｅｌｌ。２００７，１２８（４）：７２１—７３３．ＡＭ，ＣａｏＸ，ｅｔｈｉｓｔｏｎｅａ１．ＣｏｎｔｒｏｌＨ３ｏｆＣｐＮｐＧＤＮＡ【Ｊ】．Ｓｃｉｅｎｃｅ。２００８。３１９（５８６２）：４６２—４６５．【３０】李正友，张长松，郭献灵。等．ＤＮＡ去甲基化对肝细胞人端粒酶逆转录酶ｔ调的研究【Ｊ】．中国肿瘤临床。２００７，３４（２）：６１—６４．【３１】ＢｊｏｎＩ∞∞ｌｉＴ，ＳｉｇｕｒｄｓａｏｎｏｖｅｒＪａｃｋｓｏｎＪＰ，ＬｉｎｄｒｏｔｈｂｙｔｈｅｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎＫＲＹＶｒＯＮＩＴＥｍｅｔｈｙｌｔｍｒｍｆｅｒａｓｅ［Ｊ】．Ｎａｔｕｒｅ．２００２。４１６（６８８０）：５５６—５６０．ｃｈａｎｇｅＡＭＡ。ＭＩ，ＦａｌｌｉｎｗｉｔｈＭＤ，ｅｔａ１．Ｉｎｔｒａｄｎｄｉｖｉｄｕａｌｆａｍｉｌｉａｌ【４１】ＴａｍａｒｕＨ，刁ｌａＩＩｇｈｉｓｔｏｎｅＮａｔＨ３ｉｓａＸ，ＭｃＭｉｌｌｅｎｆｏｒＤＮＡＤ，ｅｔａ１．ＴｆｉｍｅｔｂｙｌａｔａｄＮｅｕｒｏｓｐｏｒａｌｙｓｉｎｅ９ｏｆｔｉｍｅｉｎＤＮＡｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｃｌｕｓｔｅｒｉｎｇ［Ｊ】．Ｊｍａｒｋｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｉｎｃｒａｓｓａ［Ｊ】．２００８。２９９（２４）：２８７７—２８８３．Ｇｅｎｃｔ，２００３，３４（１）：７５—７９．（上接第１４８页）【１９】ＦｕｄｅＦ。ＪｉｎＭｅｄＳｅｉＺ，ｌ－ｌａｉｘｉｎＬ，ｅｌａ１．ＳｔｕｄｙｏｎＧＭＡ－ＤＮＡａｄｄｕｃｔｓ［Ｊ】．Ｃｈｉｎ２ｌ（４）：３２８—３３２．Ｊ，１９９９，１４（１）：１—６．【２５】许建宁。尹学钧。王全凯，等．甲基丙烯酸环氧丙酯诱导细胞转化的部分相关ｅＤＮＡ的克隆【Ｊ】．卫生研究，２００１，１３０（１）：１４—１７．【２６１杨俊保，谢大英，左瑾，等．甲基丙烯酸环氧丙酯对金仓鼠胚胎细胞基因表达的影响［Ｊ】．癌变・畸变・突变，１９９４，６（１）：６—１０．【２７］ＦａｎｇＦＤ。ＬｅｉＩ－ＩＸ．Ｚｕｏ【２０】左瑾，高惠兰，谢大英，等．甲基丙烯酸环氧丙酯诱导基因突变的序列分析【Ｊ】．癌变・畸变・突变．１９９１，３（４）：Ｉ一４．【２ｌ】谭明家。王莉娥，李忠生，等．应用ＰＣＲ－ＳＳＣＰ检测转化细胞中ｐ５３基因突变【Ｊ１．中国药理学与毒理学杂志，１９９７，１１（２）：１４８．【２２】谭明家，许建宁，李忠生，等．甲基丙烯酸环氧丙酯体外诱导的转化成纤维细胞中Ｐ５３基因改变【Ｊ】．基础医学与临床，１９９６，１６（４）：４８—５２．ｆ２３］ＹｉｎｘＪ，Ｘｕ州，ＺｏｕＣＱ．ｅｔａ１．ＯｅｎｅｓｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙＪ．ＦｏｒｍａｔｉｏｎＥｎｖｉｒｏｎｏｆｇｌｙｃｉｄｙｌｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ－ＤＮＡａｄｄｕｅｔｓｉｎｖｉｖｏ［Ｊ】．ＢｉｏｍｅｄＳｃｉ，１９９９．１２（２）：９５—１０２．【２８】方福德，谢大英，高惠兰，等．甲基丙烯酸环氧丙酯对质粒表现型的改变ＩＪ】．中国医学科学院学报。１３（４）：３０９—３１１．【２９】雷海新，李忠生，谢大英，等．ｄＮＴＰ库与细胞转化间关系的研究【Ｊ】．卫生研究，１９９８，２７（２）：７３—８０．【３０】中华人民共和国卫生部．ＧＢＺ２－２００２工作场所有害因素职业接触限值【Ｓ１．北京：中国标准出版社，２００７：８．ｅｘｌ）ｍ蒯ｉｎｈｕｍａｎｌｕｎｇｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｃｅＨｓｔｒａｎｓｆｏｒｍｅｄｂｙｇｌｙｃｉｄｙｌｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ［Ｊ】．ＢｉｏｍｅｄＥｎｖｉｒｏｎＳｃｉ，２００４，１７（４）：４３２—４４１．【２４】尹学军．许建宁，王全凯，等．甲基丙烯酸环氧丙酯诱导人胚肺成纤维细胞恶性转化相关基因片段的克隆【Ｊ】．基础医学与ｆ临床，２００１，◎１Ｉｃ＆ｉｇｌｑｏｃｄｆ一｝．土二１１０２１ｒＡ｜｜ｅ．。ｔｌＶＳ．Ｔ■ｌ＾ｔｏａ¨嘲●１５｝３万方数据