2型糖尿病肾病患者尿中smad3蛋白的水平变化和意义

生堡堕堂盘查！！！！生！旦！旦箜！！鲞笠！！塑盟！！！丛塑』垦！ｉ坠：垒趔！！：！！！！：！！！：塑：盟！：！１・１０６７．临床研究．２型糖尿病肾病患者尿中ｓｍａｄ３蛋白的水平变化和意义郭凯锋寇静鑫【摘要】陆俊茜张磊于浩泳陈海冰目的探讨２型糖尿病患者尿中ｓｍａｄ３蛋白水平变化在糖尿病肾病（ＤＮ）中的意义及其与ＤＮ进展的相关性。方法选取上海交通大学附属第六人民医院内分泌代谢科２０１０年５月至２０１１年８月收治的２８２例２型糖尿病患者和１００名健康对照者，并根据尿标本白蛋白与肌酐比率（ＵＡＣＲ），将患者分为正常白蛋白尿组（ＮＡ组）１１０例、微量白蛋白尿组（ＭＡ组）１１４例、大量白蛋白尿组即ＤＮ组５８例。采用酶联免疫吸附法（ＥＬＩＳＡ）检测尿中ｓｍａｄ３水平。同时测定人体参数及相关生化指标包括年龄、血压、体质指数（ＢＭＩ）、血糖、血脂、尿白蛋白／肌酐（ＵＡＣＲ）、肾小球滤过率估计值（ｅＧＦＲ）、糖化血红蛋白等，糖尿病视网膜病变（ＤＲ）根据免散瞳眼底照相结果进行评估，将５８例ＤＮ患者分为不伴ＤＲ组（２５例）和伴ＤＲ组（３３例）。结果（１）２型糖尿病组尿ｓｍａｄ３的水平显著高于对照组［４８９（２７３，１１９３）比３１１（１７９，４９７）ｒｉｇ／ｍｍｏｌＣｒ，Ｐ＜０．０１］。（２）按照ＵＡＣＲ将２型糖尿病组再分为３组比较尿ｓｍａｄ３水平，ＭＡ组与ＮＡ组相比、ＤＮ组与ＮＡ组相比、ＤＮ组与ＭＡ组相比，差异均有统计学意义［５５２（３１６，１３３８）比３１７（２００，５９４）、１０３５（５０３，３０３５）比３１７（２００，５９４）、１０３５（５０３，３０３５）比５５２（３１６，１３３８），均尸＜０．０１］。（３）Ｐｅａｒｓｏｎ相关分析表明尿ｓｍａｄ３水平与年龄、收缩压、糖化血红蛋白、尿素氮、肌酐、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、ｅＧＦＲ及ＵＡＣＲ显著相关，多元回归分析发现ＵＡＣＲ是尿ｓｍａｄ３的独立决定因子（Ｂ＝０．７５４，Ｐ＜０．０１）。（４）ＤＮ合并ＤＲ组尿ｓｍａｄ３水平显著高于未合并ＤＲ组［１９０５（８０６，４３０３）比５９５（３３１，１１８３），Ｐ＜０．０１］；ＤＮ合并ＤＲ组ＵＡＣＲ水平与未合并ＤＲ组相比差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５）。结论２型ＤＮ患者尿中ｓｍａｄ３水平显著增加，并与ＡＣＲ显著相关，提示尿ｓｍａｄ３有可能作为诊断ＤＮ的一个标志物，并可预测ＤＮ的严重程度。【关键词】糖尿病肾病；Ｓｍａｄ３蛋白质；白蛋白尿Ｃｈａｎｇｅａｎｄｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆｕｒｉｎａｒｙｓｍａｄ３ｉｎｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙＧＵＯＫａｉ－ｆｅｎｇ＋，ＫＯＵＪｉｎｇ－ｘｉｎ，三ｕＪｕｎ—ｘｉ，ＺＨＡＮＧＬｅｉ，ＹＵＭｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ＳｈａｎｇｈａｉＣｌｉｎｉｃａｌＣｅｎｔｅｒＨａｐ－弘增，ＣＨＥＮＨａｉ—ｂｉｎｇ．＋ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｆｏｒＤｉａｂｅｔｅｓ，ＳｈａｎｇｈａｉＪｉａｏｔｏｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ＆ＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＳｉｘｔｈＰｅｏｐｌｅ’５Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＳｈａｎｇｈａｉＤｉａｂｅｔｅｓＩｎｓｔｉｔｕｔｅ，ＳｈａｎｇｈａｉＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＣＨＥＮｏｆＤｉａｂｅｔｅｓＭｅｌｌｉｔｕｓ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２００２３３，Ｈａｉ．ｂｉｎｇ．Ｅｍａｉｆ：ｃｈｅｎｈｂ＠ｓｉｔｕｅｄ乩ｃｎ【Ａｂｓｔｒａｃｔ】ｉｎＯｂｊｅｃｔｉｖｅＴｏｅｘｐｌｏｒｅｔｈｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆｕｒｉｎａｒｙｓｍａｄ３（ｕｓｍａｄ３）ｐｒｏｔｅｉｎｌｅｖｅｌｃｈａｎｇｅｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ（ＤＮ）ｉｎｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓａｎｄｅｘａｍｉｎｅｉｔｓｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｗｉｔｈｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆＤＮ．ＭｅｔｈｏｄｓＦｒｏｍＭａｙ２０１０ｔｏＡｕｇｕｓｔ２０１１，ａｔｏｔａｌｏｆ２８２ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｗｅｒｅｓｅｌｅｃｔｅｄｆｏｒｔｈｅｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｇｒｏｕｐａｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏｉｎｓｔａｎｔｕｒｉｎｅｓｐｅｃｉｍｅｎａｌｂｕｍｉｎ—ｃｒｅａｔｉｎｉｎｅ１０１３ｈｅａｌｔｈｙｒａｔｉｏ（ＵＡＣＲ）．Ａｎｏｔｈｅｒｄｉｖｉｄｅｄｉｎｔｏｓｕｂｊｅｃｔｓｗｅｒｅｔａｋｅｎａｓｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ．Ｔｈｅｎｔｈｅｄｉａｂｅｔｉｃｓｗｅｒｅ３ｇｒｏｕｐｓ．ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ１１０ｗｉｔｈｎｏｒｍａｌａｌｂｕｍｉｎｕｒｉａ（ＮＡｇｒｏｕｐ），１１４ｗｉｔｈｍｉｃｒｏａｌｂｕｍｉｎｕｒｉａ（ＭＡｇｒｏｕｐ）ａｎｄ５８ｗｉｔｈｍａｃｒｏａｌｂｕｍｉｎｕｒｉａ（ＤＮｇｒｏｕｐ）．Ｅｎｚｙｍｅ—ｌｉｎｋｅｄｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔａｓｓａｙ（ＥＬＩＳＡ）ｗａｓｕｓｅｄｔｏｄｅｔｅｃｔｔｈｅｃｏｎｔｅｎｔｏｆｕｓｍａｄ３．Ｔｈｅｐａｒａｍｅｔｅｒｓｏｆａｇｅ，ｓｙｓｔｏｌｉｃｂｌｏｏｄｐｒｅｓｓｕｒｅ，ｂｏｄｙｍａｓｓｉｎｄｅｘ（ＢＭＩ），ｂｌｏｏｄｇｌｕｃｏｓｅ，ｂｌｏｏｄｌｉｐｉｄｓ，ｕｒｉｎａｒｙａｌｂｕｍｉｎ／ｃｒｅａｔｉｎｉｎｅ（ＡＣＲ），ｅｓｔｉｍａｔｅｄｇｌｏｍｅｒｕｌａｒｆｉｌｔｒａｔｉｏｎｒａｔｅ（ｅＧＦＲ）ａｎｄＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．Ｊ．Ｉｓｓｎ．０３７６。２４９１．２０１３１４．ｏ【Ｊ８基金项目：国家重点基础研究发展计划（９７３计划）（２０１２ＣＢ５１７７００）；国家自然科学基金（８１０７０６４９）；教育部“新世纪人才计划”作者单位：２００２３３上海交通大学附属第六人民医院内分泌代谢科上海市糖尿病临床医学中心上海市糖尿病研究所上海市糖尿病重点实验室（郭凯锋、陆俊茜、张磊、于浩泳、陈海冰）；江苏省泰兴市人民医院风湿内科（寇静鑫）通信作者：陈海冰，Ｅｍａｉｌ：ｃｈｅｎｈｂ＠ｓｊｔｕ．ｅｄｕ．ａｎ万方数据生垡医堂盘查垫！！堡兰旦！旦箜塑鲞筮！！塑塑型！丛鲴』堡！ｉ坠：垒Ｅ堕！！：！Ｑ！！：ｙ！！：！！：盟！：！！ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｅｄｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎｗｅｒｅｍｅａｓｕｒｅｄ．Ａｎｄｎｏｎ．ｍｙｄｒｉａｔｉｃｆｕｎｄｕｓｃａｍｅｒａｗａｓｕｓｅｄｔｏｅｖａｌｕａｔｅｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ，ｔｈｅＤＮｇｒｏｕｐ（ｎ＝５８）ｗａｓｔｈｅｎｄｉｖｉｄｅｄｉｎｔｏｔｗｏｇｒｏｕｐｓｏｆｔｈｏｓｅｗｉｔｈｏｕｔｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ（ｎ＝２５）ａｎｄｗｉｔｈｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ（／／，＝３３）．Ｒｅｓｕｌｔｓ（１）Ｔｈｅｕｓｍａｄ３ｌｅｖｅｌｉｎｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｇｒｏｕｐｗａｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｈｉｇｈｅｒｔｈａｎｔｈａｔｉｎｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ（４８９（２７３，１１９３）ＶＳ３１１（１７９，４９７）ｎｇ／ｍｍｏｌＣｒ（Ｐ＜０．０１）．（２）ＡｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏＵＡＣＲ．ｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｇｒｏｕｐＷａｓｄｉｖｉｄｅｄｉｎｔｏ３ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｇｒｏｕｐｓｔｏｃｏｍｐａｒｅｔ１１ｅｒｅｌａｔｉｖｅｌｅｖｅｌｄｉｆｉｅｒｅｎｃｅｓｏｆｕｓｍａｄ３ｉｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｇｒｏｕｐｓ：ＭＡｇｒｏｕｐｖｅｍｕｓＮＡｇｒｏｕｐ，５５２（３１６，１３３８）ＶＳｖｅｒｓｕｓＮＡｇｒｏｕｐ，１０３５（５０３，３０３５）ＶＳ３１７（２００，５９４），ＤＮｇｒｏｕｐｖｅＹｓｕｓＭＡ３１７（２００，５９４），ＤＮｇｒｏｕｐｇｒｏｕｐ，１０３５（５０３，３０３５）ＶＳ５５２（３１６，１３３８），ａｌＩＰ＜０．０１．（３）Ｐｅａｒｓｏｎｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｔｅｓｔｓｈｏｗｅｄｔｈｅｌｅｖｅｌｏｆｕｓｍａｄ３ｗａｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｃｏｒｒｅｌａｔｅｄｗｉｔｈａｇｅ，ＳＢＰ，ＨｂＡｌ。，ｂｌｏｏｄｕｒｅａｎｉｔｒｏｇｅｎ，ｃｒｅａｔｉｎｉｎｅ，ｔｏｔａｌｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ，ｌｏｗｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ，ｅＧＦＲａｎｄＵＡＣＲ（ｒ＝０．５７，Ｐ＜０．０１）．Ａｎｄｍｕｌｔｉｐｌｅｌｉｎｅａｒｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎａｌｌａｌｙｓｉｓｓｈｏｗｅｄｔｈａｔｕｓｍａｄ３ａｎｄＵＡＣＲｗｅｒｅｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ（８＝０．７５４。Ｐ＜０．０１）．（４）７ｒｈｅｕｓｍａｄ３１ｅｖｅｌｉｎＤＮｗｉｔｈｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙｗｅｒｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｈｉｇｈｅｒｔｈａｎｔｈａｔｉｎＤＮｗｉｔｈｏｕｔｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ（１９０５（８０６，４３０３）ＶＳ５９５（３３１，１１８３）．Ｐ＜０．０１）．ＮｏｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｅｘｉｓｔｅｄｉｎｕＡＣＲｌｅｖｅｌｂｅｔｗｅｅｎＤＮｗｉｔｈｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙａｎｄＤＮｗｉｔｈｏｕｔｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ（Ｐ＞０．０５）．ＣｏｎｃｌｕｓｉｏｎｓＵｒｉｎａｒｙｌｅｖｅｌｏｆｓｍａｄ３ｉｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｅｌｅｖａｔｅｄｉｎｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｉｃｓａｎｄｉｔｉｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈＡＣＲ．Ｉｔｓｕｇｇｅｓｔｓｔｈａｔｕｓｍａｄ３ｉｓａｐｏｔｅｎｔｉａｌｍａｒｋｅｒｉｎｔｈｃｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆＤＮａｎｄｍａｙｂｅｕｓｅｄｔｏｐｒｅｄｉｃｔｔｈｅｓｅｖｅｒｉｔｙｏｆＤＮ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｉｅｓ；Ｓｍａｄ３ｐｒｏｔｅｉｎ；Ａｌｂｕｍｉｎｕｒｉａ糖尿病肾病（ＤＮ）是造成终末期肾病的主要原因之一，也是糖尿病患者死亡的主要原因之一。在国糖尿病协会（ＡＤＡ）（２００７）推荐筛查和诊断微量白蛋白尿采用测定即时尿标本白蛋白与肌酐比率（ＵＡＣＲ）的标准，将糖尿病患者分为３组，正常蛋白尿组（ＮＡ组）１１０例：（ＵＡＣＲ＜３０ｍｇ／ｇ）、微量白蛋白尿组（ＭＡ组）１１４例：（３０≤ＵＡＣＲ＜２９９ｍｇ／ｇ、大欧洲、日本等地，ＤＮ已经成为导致终末期肾功能衰竭的首要原因…。ＤＮ的早期诊断能够保证及时有效的干预治疗，对于改善预后，提高患者生活质量具有重要意义。ＤＮ的发病机制是以高血糖为启动因素所诱导的各种血管活性物质、生长因子、细胞介质等综合作用的结果，其中转化生长因子（ＴＧＦ）一Ｂ的量白蛋白尿组即ＤＮ组５８例：（ＵＡＣＲ＞１３００ｍｇ／ｇ）。健康对照组１００名（男４９名，女５１名）。所有对象均进行口服葡萄糖耐量（ＯＧＴＦ）检查，排除糖调节异常。所选患者均排除糖尿病急性并发症糖尿病酮症酸中毒，高渗非酮症昏迷，泌尿系感染，严重的心、作用尤为突出ｔ２］。已有研究表明，尿中ＴＧＦ．Ｂ的测量可以作为ＤＮ的一个标志物旧圳，提示ＴＧＦ．１３１在ＤＮ的发生发展中起到了重要作用，而ｓｍａｄ蛋白是肝、肾功能不全，以及恶性肿瘤、风湿性疾病等系统性疾病。二、方法目前所知的惟一的ＴＧＦ—ｐ受体的胞内激酶底物，研究发现，大鼠肾脏ｓｍａｄ３蛋白含量及ｓｍａｄ３ｍＲＮＡ表达均显著高，并且与ＴＧＦ一６和纤维连接蛋白的高表达量相平行”Ｊ。既然ｓｍａｄ３在糖尿病肾脏组织中高表达，那么，其在糖尿病患者尿中的表达水平是否也有显著改变，国内外研究尚少见报道。本回顾性研究对２型糖尿病患者进行了尿中ｓｍａｄ３的检测，初步探讨尿中ｓｍａｄ３蛋白含量与ＤＮ的关系，旨在明确２型ＤＮ患者尿中ｓｍａｄ３蛋白的表达变化并１．生化指标检测：过夜空腹１０ｈ抽取静脉血，测定空腹血糖（ＦＰＧ，葡萄糖氧化酶法），总胆固醇（氧化酶法），甘油三酯（甘油磷酸氧化酶法），高密度脂蛋白胆固醇（ＨＤＬ．Ｃ）及低密度脂蛋白胆固醇（ＬＤＬ．Ｃ）的测定由日立７６００２０２０全自动生化分析仪完成（计算法），糖化血红蛋白（ＨｂＡ，。）采用高压液相色谱法，平均血压采用（ＳＢＰ＋２ＤＢＰ）／３公式计算，糖尿病视网膜病变（ＤＲ）根据免散瞳眼底照相结探讨其是否有可能成为ＤＮ早期诊断的一个标志物。对象与方法一、对象选取上海交通大学附属第六人民医院内分泌代谢科２０１０年５月至２０１１年８月收治的２８２例２型糖尿病患者为试验组，１００名健康患者作为对照组。采用酶联免疫吸附法（ＥＬＩＳＡ）检测尿中ｓｍａｄ３的含果进行评估，将５８例ＤＮ患者分为不伴ＤＲ组（２５例）和伴ＤＲ组（３３例），肾小球滤过率估计值（ｅＧＦＲ）通过美国肾脏病膳食改良实验（ＭＤＲＤ）公式计算而来。２．尿ｓｍａｄ３检测：尿样本保存在一７０ｃＣ冰箱，以进行随后的分析。应用商业化的酶联免疫分析试剂盒测定尿中ｓｍａｄ３的含量（美国ＵＳＣＮ公司ＥＬＩＳＩＡ试剂盒），按照说明书进行操作。人类ｓｍａｄ３的可测量的下限值为０．１５９斗ｇ／Ｌ，对所有的量，ｓｍａｄ３的值为尿ｓｍａｄ３水平与肌酐比值，根据美万方数据史垡匡堂盘查！Ｑ！！生垒旦！旦箍塑鲞笠！垒塑盟！！！丛鱼』￡！ｉ！！：垒Ｐ堕！！：！！！！：∑堂：！！：盟！：！垒样品均复孔检测。三、统计学分析采用ＳＰＳＳ１３．０和ｇｒａｐｈｐａｄｐｒｉｓｍ比较：２型糖尿病组尿ｓｍａｄ３的水平显著高于对照组ｉ４８９（２７３，１１９３）比３１１（１７９，４９７），Ｐ＜０．０１］。５软件统计在糖尿病各亚组中比较，ＤＮ组的尿ｓｍａｄ３水平明显高于ＭＡ组和ＮＡ组，差异均有统计学意义［１０３５（５０３，３０３５）比５５２（３１６，１３３８）、３１７（２００，５９４），均Ｐ＜０．０１］；同时，ＭＡ组尿ｓｍａｄ３水平高于ＮＡ组分析作图，所有的变量都进行了正态性检验，符合正态分布的数据以孟±ｓ表示，偏态分布资料以Ｍ（Ｑ，，Ｑ，）表示。对偏态变量进行自然对数转换，改善正态性后再进行统计分析。多组间的均值比较用单因素方差分析，两组间比较采用两独立样本ｔ检验进行比较。以Ｐ＜０．０５为差异有统计学意义。结果（Ｐ＜０．０１）；而ＮＡ组和对照组［３１１（１７９，４９７）］相比，尿ｓｍａｄ３水平差异无统计学意义。３．尿ｓｍａｄ３水平各临床参数之间相关分析和逐步多元回归分析：Ｐｅａｒｓｏｎ相关分析结果表明，尿ｓｍａｄ３水平与年龄（ｒ＝０．１３，Ｐ＜０．０５），收缩压（ｒ＝０．２３，Ｐ＜０．０１），ＨｂＡ．，（ｒ＝０．１３，Ｐ＜０．０５），尿素氮（ｒ＝０．１８，Ｐ＜０．０１），肌酐（ｒ＝０．２２，Ｐ＜０．０１），总胆固醇（ｒ＝０．２０，Ｐ＜０．０１）和ＵＡＣＲ（ｒ＝１．一般临床资料比较：与健康对照组相比，２型糖尿病患者血压、ＨｂＡｋ、空腹血糖及餐后２ｈ血糖均明显升高，ＭＡ组ＴＧ水平显著高于健康对照组，糖尿病组ＨＤＬ．Ｃ显著低于健康对照组（均Ｐ＜０．０５）。在糖尿病患者各亚组中，年龄、性别构成比及血糖水平之间差异均无统计学意义（均Ｐ＞０．０５）。在ＤＮ组，ｅＧＦＲ水平低于对照组、ＮＡ、ＭＡ组，ＭＡ组和ＤＮ组ＵＡＣＲ显著高于对照组和ＮＡ组（均Ｐ＜０．０５，表１）。２．健康对照组和糖尿病各组尿中ｓｍａｄ３水平０．５７，Ｐ＜０．０１）呈显著正相关，与ｅＧＦＲ呈负相关（ｒ＝一０．１８，Ｐ＜０．０１）。另外，选择尿ｓｍａｄ３作为因变量，其他临床参数作为自变量，构建多元线性逐步回归方程，结果显示ＵＡＣＲ（Ｂ＝０．７５４，Ｐ＜０．０１）是尿ｓｍａｄ３的独立决定因子。４．有无合并ＤＲ的糖尿病患者尿ｓｍａｄ３和ＵＡＣＲ水平比较：ＤＮ合并ＤＲ的患者尿ｓｍａｄ３水平表１健康对照组和２型糖尿病患病组的一般临床参数（面±ｓ）注：一表示无数据；１ｍｍＨｇ＝Ｏ．１３３ｋＰａ；ＬＤＬ—Ｃ：低密度脂蛋白胆固醇；ＨＤＬ－Ｃ：高密度脂蛋白胆固醇；ＵＡＣＲ：尿白蛋白／肌酐；ｅＧＦＲ：肾小ａ球滤过率估计值；ＤＲ：糖尿病视网膜病变；与健康对照组相比９Ｐ＜ｏ．０５；与正常蛋白尿组相比，６Ｐ＜ｏ．０５；与微量蛋白尿组相比，。Ｐ＜ｏ．０５万方数据生堡匿堂苤壶！Ｑ！！堡垒旦！旦筮！ｉ鲞筮！兰翅盟！！！丛塑』￡！ｉ塑：垒Ｐ堕！！：！！！！：！！！：！！：盟堡！兰显著高于未合并ＤＲ组［１９０５（８０６，４３０３）比５９５（３３１，１１８３），Ｐ＜０．０１］；ＤＮ合并ＤＲ的患者ＵＡＣＲ水平与未合并ＤＲ组相比差异无统计学意义［１０９７（４８７，２５５７）比９６７（３７６，２１４３），ＪＰ＞０．０５］。讨论在ＤＮ疾病的管理中，更为严重的肾脏损伤出现之前，早期检测ＤＮ的危险性，确定一个有效的预测肾病进展的标志物，仍然是一项重要的挑战。大多数肾脏结构性损伤，往往可以没有明显的临床表现，目前的临床工作也不允许常规的肾穿刺活检。微量蛋白尿被认为是目前最好的评估ＤＮ风险的标志物，但是其特异性和灵敏性尚有待提高ＭＪ。因此，更多新的ＤＮ标志物研究正在进行。在本研究中，ＤＮ患者的尿中ｓｍａｄ３蛋白水平显著增加，并且与ＵＡＣＲ独立相关。已知ＴＧＦ—Ｂ在ＤＮ发病中起重要作用，ｓｍａｄ家族蛋白是新近发现的参与ＴＧＦ．Ｂ超家族在细胞内信号转导的一族蛋白质。ＴＧＦ．１３／ｓｍａｄ信号通路是ＤＮ致病的一条关键通路，糖尿病状态下，ＴＧＦ一１３１增加，通过与跨膜受体的结合诱导受体型ｓｍａｄ２和ｓｍａｄ３磷酸化，在与共同偶性ｓｍａｄ蛋白——ｓｍａｄ４形成聚合体后，转位人细胞核，调控相关基因的转录；通过促进细胞外基质沉积、上皮间叶组织转化、肾小球、肾小管细胞凋亡等多方面参与ＤＮ肾小球硬化、肾间质纤维化的发生。另外，高糖、血管紧张素Ⅱ、晚期糖基化终末产物也可以通过细胞外信号调控激酶ＥＲＫ／Ｐ３８丝裂原活化蛋白激酶通路，介导ｓｍａｄ通路，引起ＤＮ的发生¨剖。因此可以看到ｓｍａｄ２和ｓｍａｄ３蛋白在ＤＮ发病中具有重要作用。虽然两种受体型蛋白ｓｍａｄ２和ｓｍａｄ３在ＤＮ情况下均表达增加，但是最新的一些研究发现，ｓｍａｄ３在ＤＮ的病理机制中起到了更关键的作用。如：ｓｍａｄ３增加可引起上皮细胞／内皮细胞向问充质转化增加一ｏ；肾小球结缔组织生长因子表达增加。１０Ｉ；肾小球硬化和小管间质纤维化增加¨１。以及血管生成增加１１２］。抑制ｓｍａｄ３的表达后可以阻止这一些效应的发生，而ｓｍａｄ２并无此效应。说明ｓｍａｄ３在ＤＮ致病中发挥了更重要的作用。ＤＮ患者、糖尿病患者和健康对照组中尿中ｓｍａｄ３含量水平差异有统计学意义。２型糖尿病组尿ｓｍａｄ３的水平显著高于对照组。在糖尿病各亚组中比较，可以看到ＤＮ组的尿ｓｍａｄ３水平显著高于ＭＡ组和ＮＡ组，ＭＡ组又高于ＮＡ组，而ＮＡ组和对万方数据照组相比，尿ｓｍａｄ３水平差异无统计学意义。这些结果表明，尿ｓｍａｄ３的含量在ＤＮ进展的早期阶段就显著增加了，并随着病情的加重而逐渐增加。目前，其增加的原因和机制现在还不清楚。推测引起这一现象的主要原因是，在糖尿病状态下，肾脏组织中的ｓｍａｄ３产生和分泌增加。一些动物实验均支持了这一可能。研究发现，ＯＬＥＴＦ大鼠（自发性２型糖尿病大鼠）ＤＮ模型（３０周龄）与ＬＥＴＯ大鼠（正常大鼠）比较，肾脏ｓｍａｄ３蛋白含量及ｓｍａｄ３ｍＲＮＡ表达均显著高，并且与ＴＧＦ．Ｂ和纤维连接蛋白的高表达量相平行ＨＪ。Ｉｓｏｎｏ等¨到发现链脲佐菌素诱导的糖尿病鼠成模１周后，在肾小管和肾小球的细胞核中就可观察到ｓｍａｄ３表达增加，在第３周、第６周时表达更高。Ｈｏｎｇ等。１４１在研究２型糖尿病模型ｄｂ！ｄｂ鼠时发现ＴＧＦ．１３１、ＴＧＦ．Ｂ１Ｉ型受体ｍＲＮＡ在肾小球和肾小管表达较对照组明显高，同时ｓｍａｄ３在细胞核表达也较高。这些研究提示，尿ｓｍａｄ３的分泌增加可能是由于肾脏组织中ｓｍａｄ３的表达增加引起的，当然，这其中的相关性还需要进一步的研究去证实。本研究Ｐｅａｒｓｏｎ相关分析表明，尿ｓｍａｄ３与年龄、收缩压、ＨｂＡ¨尿素氮和肌酐具有显著的正相关，与ｅＧＦＲ呈负相关，并且，逐步回归结果显示尿ｓｍａｄ３与ＵＡＣＲ呈独立相关。通过这些数据发现尿ｓｍａｄ３的水平异常与ＤＮ的肾脏功能异常具有重要的相关性。那么，尿ｓｍａｄ３是否可能作为一个特异性的标志物来用于初发ＤＮ的诊断，结论还不是很确定。研究报道，糖尿病患者有微量蛋白尿同时伴有ＤＲ时，可以更加确定蛋白尿是由ＤＮ引起的¨５Ｉ。２００７年的肾脏病预后质量倡议（ＫＤＯＱＩ）糖尿病和慢性肾脏病临床指南指出，大部分糖尿病患者在存在微量白蛋白尿的同时存在ＤＲ可归因于糖尿病引起的肾脏损害¨６｜。本研究中，虽然没有发现ＭＡ合并ＤＲ的患者尿ｓｍａｄ３与未合并ＤＲ组的差异，但是ＤＮ合并ＤＲ的患者尿ｓｍａｄ３水平显著高于未合并ＤＲ组，而两组之间的ＡＣＲ差异无统计学意义，表明尿ｓｍａｄ３蛋白在诊断ＤＮ方面具有一定优势，在糖尿病的患者，尿ｓｍａｄ３增加的同时如伴有ＤＲ可更加确定其肾脏病变是由ＤＮ引起的，也说明尿ｓｍａｄ３不仅可以反映ＤＮ的严重程度，还可以反映糖尿病整个微血管病变的严重程度，对于ＤＲ的早期诊断可能也具有一定意义。综上所述，在２型糖尿病患者中，随着白蛋白尿空堡匿堂苤查；！！！生堡旦！旦筮！！鲞箍！！塑盟！！！丛鲤』垦堕塑：垒四！！：！！！！：ｙ！！：塑：盟！：！！・１０７１严重程度的增加，尿中ｓｍａｄ３蛋白水平逐渐增加；是ＵＡＣＲ的独立影响因子。尿中ｓｍａｄ３蛋白的表达增加可能参与了ＤＮ的发生发展，并能预示疾病严重程度。然而，尿ｓｍａｄ３在早期ＤＮ中的诊断以及ＤＮ［９］ｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅ．ＦＡＳＥＢＪ，２００４，１８：１７６—１７８．［８］杨敏，黄海长，李惊子，等．结缔组织生长因子协同转化生长因子Ｂｌ的促肾纤维化效应．巾华医学杂志，２００４，８４：５６９－５７３．ＹａｎｇＦ，ＨｕａｎｇＸＲ，ＣｈｕｎｇＡＣ，ｅｔａ１．Ｅｓｓｅｎｔｉａｌｒｏｌｅｆｏｒｓｍａｄ３ｉｎａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎⅡ－ｉｎｄｕｃｅｄｔｕｂｕｌａｒｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ．ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ．ＪＰａｔｈ０１．２０１０，２２１：３９０－４０１．进展中的价值还需要更大规模的前瞻性随访研究去证实。参考文献二＿ＫｉｋｋａｗａＲ，ＫｏｙａＤ，ＨａｎｅｄａＭ．Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｄｉａｂｅｔｉｃ［１０］ＣｈｕｎｇＡＣ，ＺｈａｎｇＨ，ＫｏｎｇＹＺ，ｅｔｐｒｏｄｕｃｔｓｉｎｄｕｃｅｔｕｂｕｌａｒＣＴＧＦａ１．Ａｄｖａｎｃｅｄｇｌｙｃａｔｉｏｎｅｎｄ－ｖｉａＴＧＦ－－ｂｅｔａ－－ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｓｍａｄ３ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．ＪＡｍＳｏｃＮｅｐｈｒｏｌ，２０１０，２１：２４９－２６０．ＰｈａｎｉｓｈＭＫ，ＷａｈａｂＮＡ，Ｃｏｌｖｉｌｌｅ—ＮａｓｈＰ，ｅｔａ１．ＴｈｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｒｏｌｅｏｆＳｍａｄ２ａｎｄｓｍａｄ３ｉｎｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｐｒｏ－ｆｉｂｒｏｔｉｃＴＧＦｂｅｔａｌｒｅｓｐｏｎｓｅｓｉｎｈｕｍａｎｐｒｏｘｉｍａｌ—ｔｕｂｕｌｅｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ．ＢｉｏｃｈｅｍＪ．ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ．ＡｍＪＫｉｄｎｅｙＤｉｓ，２００３，４１：Ｓ１９－￥２１．２００６，３９３：６０１－６０７．心ＬａｎＨＹ．Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｎｃｐｈｒｏｐａｔｈｙ．Ｃｌｉｎｉｃａｌａｎｄｆａｃｔｏｒ・１３／ＳｍａｄｓｉｇｎａｌｌｉｎｇｉｎｄｉａｂｅｔｉｃＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄ［１２］ＮａｋａｇａｗａＴ，ＬｉＪＨ，ＧａｒｃｉａＧ，ｅｔａ１．ＴＧＦ—ｂｅｔａｉｎｄｕｃｅｓｐｒｏａｎｇｉｏｇｅｎｉｃａｎｄａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃｆａｃｔｏｒｓｖｉａｐａｒａｌｌｅｌｂｕｔｄｉｓｔｉｎｃｔＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙ．２０１２，３９：７３１－７３８．Ｓｍａｄｐａｔｈｗａｙｓ．ＫｉｄｎｅｙＩｎｔ．２００４，６６：６０５－６１３．口ＳａｔｏＨ，１ｗａｎｏＭ，ＡｋａｉＹ，ｅｔａ１．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄｅｘｃｒｅｔｉｏｎｏｆｕｒｉｎａｒｙ［１３］ＩｓｏｎｏＭ，ＣｈｅｎＳ，ＨｏｎｇＳＷ，ｅｔａ１．Ｓｍａｄｐａｔｈｗａｙｉｓａｃｔｉｖａｔｅｄｉｎｃｅｌｌｓ．ＢｉｅｃｈｅｍＲｅｓｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇＭｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｂｅｔａ１ｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｄｉａｂｅｔｉｃｔｈｅｄｉａｂｅｔｉｃｍｏｕｓｅｋｉｄｎｅｙａｎｄｓｍａｄ３ｍｅｄｉａｔｅｓＴＧＦ－ｂｅｔａ—ｉｎｄｕｃｅｄｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎｉｎｍｅｓａｎｇｉａｌＢｉｏｐｈｙｓＣｏｍｍｕｎ，ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ．ＡｍＪＮｅｐｈｒｏｌ，１９９８，１８：４９０－４９４．ＥｌｌｉｓＤ，ＦｏｒｒｅｓｔＫＹ，ＥｒｂｅｙＪ，ｅｔａ１．Ｕｒｉｎａｒｙｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｏｆａｎｄｔｙｐｅ２００２，２９６：１３５６—１３６５．ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ—ｂｅｔａＩＶｃｏｌｌａｇｅｎａｓｎｅｗ［１４］ＨｏｎｇＳＷ，ＩｓｏｎｏＭ，ＣｈｅｎＳ，ｅｔａ１．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄｇｌｏｍｅｍｌａｒａｎｄｍａｒｋｅｒｓｏｆｒｅｎａｌｉｎｊｕｒｙ：ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｉｎｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ．Ｃｌｉｎｔｕｂｕｌａｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ—ｂｅｔａｌ，ｉｔｓｔｙｐｅＩＩＣｈｅｍ，１９９８，４４：９５０－９５６．ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ａｎｄａｃｔｉｖａｔｉｏｎＭ，ｅｔａ１．ＡｃｔｉｖａｔｉｏｎａｏｆｔｈｅＳｍａｄｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｉｎｔｈｅｄｂ／瞪№ＦｕｍｓｅＹ，ＨａｓｈｉｍｏｔｏＮ，ＭａｅｋａｗａＳｍａｄｐａｔｈｗａｙｉｎｇｌｏｍｅｒｕｌｉｒａｔｓ．ｏｆｔｈｅｒａｔｄｂｍｏｕｓｅ．ＡｍＪｐａｔｈｏｌ，２００１，１５８：１６５３—１６６３．Ａ，Ｒｕｇｇｅｎｅｎｔｉｗｉｔｈｔｙｐｅ２Ｐ．Ｃｌｉｎｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅ．ＪＭｅｄ．ｄｉａｂｅｔｅｓ．ＮＥｎｇｌｆｒｏｍｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｌｙｄｉａｂｅｔｉｃ［１５］ＲｅｍｕｚｚｉＧ，Ｓｃｈｉｅｐｐａｔｉｐａｔｉｅｎｔｓｍｏｄｅｌ，ＯＬＥＴＦｅ１００一ｅ１０８．ＮｅｐｈｒｏｎＥｘｐＮｅｐｈｒｏｌ，２００４，９８：Ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙｉｎ２００２，３４６：１１４５—１１５１．ＣａｒａｍｏｒｉＭＬ，ＦｉｏｒｅｎｏＰ，ＭａｕｅｒＭ．Ｔｈｅｎｅｅｄｆｏｒｅａｒｌｙｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓｏｆｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙｒｉｓｋ：ｉｓａｌｂｕｍｉｎｅｘｃｒｅｔｉｏｎＤｉａｂｅｔｅｓ，２０００，４９：１３９９—１４０８．ｒａｔｅ［１６］ＫＤＯＱＩ．ＫＤＯＱＩｃｌｉｎｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔ７．ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓｆｏｒｄｉａｂｅｔｅｓａｎｄｃｈｒｏｎｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅ．ＡｍＪＫｉｄｎｅｙＤｉｓ，２００７，４９：Ｓ１２一Ｓ１５４．一］ＬｉＪＨ．ＨｕａｎｇａｃｔｉｖａｔｅＸＲ，ＺｈｕＳｍａｄＨＪ，ｅｔａ１．Ａｄｖａｎｃｅｄｖｉａｇｌｙｃａｔｉｏｎｅｎｄａｎｄａｎｄ（收稿日期：２０１２－１１．３０）ｐｒｏｄｕｃｔｓｓｉｇｎａｌｉｎｇＴＧＦ・ｂｅｔａ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｆｏｒｄｉａｂｅｔｉｃｒｅｎａｌｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ：Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ（本文编辑：高洁）．读者．作者．编者．本刊对论文中化学元素与核素符号书写的要求根据国家标准ＧＢ３１００～３１０２—１９９３（量和单位》，本刊对论文中化学元素与核素符号的书写规定如下。（１）化学元素符号使用罗马（正）体，首字母大写，在符号后不加圆点。（２）核素的核子数（质量数）标注在元素符号的左上角。例如：“Ｎ，”Ｃｏ，不写成“氮或Ｎ”，”钴或ｃ０６０。（３）分子中核素的原子数标注在核素符号的右下角。例如：”Ｎ：。（４）质子数（原子序数）标注在元素符号的左下角。例如：。：Ｐｂ，：。Ｆｅ。（５）离子价和表明阴、阳离子的符号“＋”或“一”标注于元素符号的右上角，离子价数写在符号前。例如：正２价的镁离子，应写成Ｍｇ“，不宜写成Ｍｇ“。（６）激发态标注在元素符号的右上角。例如：”Ｔｃ…，不写成“锝、Ｔｅ９９ｍ或””Ｔｃ。本刊对论文中实验动物描述的要求根据国家科学技术部１９８８年颁布的《实验动物管理条例》和卫生部１９９８年颁布的《医学实验动物管理实施细则》，本刊对论文中有关实验动物的描述，要求写清楚以下事项：（１）品种、品系及亚系的确切名称；（２）遗传背景或其来源；（３）微生物检测状况；（４）性别、年龄、体重；（５）质量等级及合格证书编号；（６）饲养环境和实验环境；（７）健康状况；（８）对动物实验的处理方式。医学实验动物分为四级：一级为普通级；二级为清洁级；三级为无特定病原体（ＳＰＦ）级；四级为无菌级（包括悉生动物）。卫生部级课题及研究生毕业论文等科研实验必须应用二级以上的实验动物。万方数据2型糖尿病肾病患者尿中smad3蛋白的水平变化和意义

作者：作者单位：

郭凯锋， 寇静鑫， 陆俊茜， 张磊， 于浩泳， 陈海冰， GUO Kai-feng， KOU Jing-xin， LU Jun-xi， ZHANG Lei， YU Hao-yong， CHEN Hai-bing

郭凯锋,陆俊茜,张磊,于浩泳,陈海冰,GUO Kai-feng,LU Jun-xi,ZHANG Lei,YU Hao-yong,CHEN Hai-bing(200233,上海交通大学附属第六人民医院内分泌代谢科上海市糖尿病临床医学中心上海市糖尿病研究所上海市糖尿病重点实验室)， 寇静鑫,KOU Jing-xin(江苏省泰兴市人民医院风湿内科)中华医学杂志

National Medical Journal of China2013,93(14)

刊名：英文刊名：年，卷(期)：

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