肿瘤标志物

肿瘤标志物tumor marker

肿瘤标志物tumor marker是指在肿瘤发生和增殖过程中,由肿瘤细胞所产生或分泌并释放到血液、细胞、体液中，反映肿瘤存在和生长的一类物质。包括特异性标志物和广谱性标志物。能用化学、免疫和分子生物学方法进行定量地检测。包括蛋白质、激素、酶和多胺以及癌基因产物等。

肿瘤标志物的血清水平一般与恶性肿瘤的发生、发展、消退、复发等具有良好的相关性。在正常组织或良性疾病中不产生或产生极微。因此，通常通过肿瘤标志物的血清水平测定，可以获得有关恶性肿瘤的辅助诊断、疗效观察、评判预后以及预报复发等方面的信息。

肿瘤抗原可以是肿瘤标志物，但肿瘤标志物不一定是肿瘤抗原。能刺激人体产生抗体的异常物质就叫抗原，简单地说，抗原都是些不好的物质，它进入人体后能刺激人体产生相应的抗体，抗原和抗体结合能发生相应的免疫反应。外来抗原进入人体后，人体立刻会产生相应抗体，并与这些抗原斗争，抗体与抗原的斗争就是人体自我保护的一种免疫反应。

理想中的肿瘤标志物有哪些特征

①灵敏度高,能早期发现和早期诊断肿瘤;

②特异性好,仅肿瘤患者阳性,能对良恶性肿瘤进行鉴别诊断;

③能对肿瘤进行定位,具有器官特异性;

④与病情严重程度?肿瘤大小或分期有关;

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⑤能监测肿瘤治疗效果和肿瘤的复发;

⑥能预测肿瘤的预后。

但至今还没有一种肿瘤标志物能完全满足上述要求

需要强调的一点是：我们并不是只在肺癌患者中检测到这些肿瘤标志物，也就是说不能根据这些标志物的变化来确诊是肺癌或者某一种癌症甚至都不能确定是癌症，确诊还需要我们的细胞学诊断依据。

肺癌肿瘤标志物

癌胚抗原（CEA）正常参考值：血清＜5ug／L。临床意义：①血清CEA升高主要见于结肠癌、直肠癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、肺癌、乳腺癌等，其他恶性肿瘤也有不同程度的阳性率。②CEA连续随访检测，一般情况下，病情好转时血清CEA浓度下降，病情恶化时升高。③肠道憩室炎、直肠息肉、结肠炎、肝硬化、肝炎和肺部疾病虽有不同程度的升高，但阳性的百分率较低。④98％的非吸烟健康者血清＜5ug／L。吸烟者中约有39％的人CEA＞5ug／L。

糖链抗原50（CA50）：正常参考值：血清＜24U／ml。临床意义：①胰腺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌等血清CA50升高，特别是胰腺癌患者升高最为明显。②肝癌、肺癌、子宫癌、卵巢癌、肾癌、乳腺癌等也可见CA50升高。③溃疡性结肠炎、肝硬化、黑色素瘤、淋巴瘤，自身免疫性疾病等也有CA50升高现象。

鳞状细胞癌抗原（SCC）正常参考值：血清＜5ug／L。临床意义：①子宫颈癌、肺癌、

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头颈部癌，血清中SCC升高，其浓度随病期的加重而增高。②肝炎、肝硬化、肺炎、肾功能衰竭、结核等疾病，SCC也有一定程度的升高。

癌抗原125（CA125）正常参考值：血清＜35U／ml。临床意义：①卵巢癌病人血清CA125水平明显升高，手术和化疗有效者CA125水平很快下降。若有复发时，CA125升高可先于临床症状之前。②其他非卵巢恶性肿瘤也有一定的阳性率，如乳腺癌40％、胰腺癌50％、胃癌47％、肺癌44％、结肠直肠癌32％、其他妇科肿瘤43％。③非恶性肿瘤，如子宫内膜异位症、盆腔炎、卵巢囊肿、胰腺炎、肝炎、肝硬化等虽有不同程度升高，但阳性率较低。④在胸腹水中发现有CA125升高，羊水中也能检出较高浓度的CA125。⑤早期妊娠的头3个月内，也有CA125升高的可能。

癌抗原15－3（CA15－3）正常参考值：血清＜28U／ml。临床意义：①乳腺癌患者常有CA15－3升高，但在乳腺癌的初期敏感性较低，其他恶性肿瘤，如肺癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、原发性肝癌等，也有不同程度的阳性率。③肝脏、胃肠道、肺、乳腺、卵巢等非恶性肿瘤性疾病，阳性率一般低于10％。

β2微球蛋白（β2M）正常参考值：血清＜24mg／L，尿＜160ug／L。临床意义：①恶性肿瘤如肝癌、肺癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病等，都有血清β2M明显升高，尿中β2M也可增高。可作为恶性肿瘤病情发展的监测指标。②肾脏疾病如急慢性肾盂肾炎、肾小管炎症、先天性肾小管酸中毒、肾小管药物性损害、肾小管重金属中毒性损害等，尿中β2M升高。③肾移植排斥反应时，尿中β2M升高。④免疫性疾病如系统性红斑狼疮、干燥综合征、类风湿性关节炎、爱滋病等，血清中β2M升高。

综上所述，虽然各种标志物有其各自的临床意义，但需通过综合分析才能得出正确诊

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断意见。一般肺癌查CEA、NSE、TPA、SCC；患者千万不可在没有病理细胞学诊断依据时，见到某项指标轻度增高就疑心患了癌症，造成不必要的心理负担。

肝癌的肿瘤标记物 肝癌肿瘤标志物是反映肝癌存在的化学类物质。它们仅见于胚胎组织，或在肿瘤组织中的含量大大超过在正常组织里的含量，它们的存在或量变可以提示肝癌的性质，帮助肝癌的早期诊断、分类、预后判断以及肝癌的早期治疗有很好的帮助。

1、γ谷氨酰转肽酶（γ-GT）及其同工酶Ⅱ（γ-GTⅡ）：肝脏γ-GT主要位于枯否细胞、门脉周围血管和胆管内皮细胞，不存于正常肝细胞，但肝癌组织中γ-GT 活性显著升高。正常人γ－GT值Brotton法为6～47U，Or1owski法＜40U。用聚丙烯酰胺凝胶（PAG）梯度电泳可把γ-GT分离出9～13条区带，其中有肝癌特异带（II、II、I）存在，称为特异性肝癌同工酶，尤其是γ- GTII肝癌时阳性率高达90％～97％，假阳性低于5％，敏感性为90％，特异性为97％，AFP正常HCC而γ-GTII阳性率高达82％～86%，可见γ- GTⅡ同工酶对HCC有早期诊断价值。

2、异常凝血酶原（PIVKA-II）：亦称γ-羧基凝血酶原（DCP）。肝合成凝血酶原的前体，经维生素K作为辅助因子γ羧化后，形成活性凝血酶原，肝癌时，肝不能合成羧基化凝血酶原，以致血清中出现一种异常凝血酶原——DCP。但应排除各种原因引起的维生素K缺乏。

3、甲胎蛋白（AFP）：血清AFP测定是目前最有效的诊断试验之一，特异性强，敏感性高。我国最通用的AFP诊断标准是《CIEP对流免疫电泳》AFP＞500μg/L,且持续4周者，或AFP在 200～500μg/L持续8周者，并排除肝病活动期、妊娠、生殖腺胚胎癌者

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等后，结合定位检查，即可作出肝癌诊断。

4、碱性磷酸酶（ALP）及其同工酶I（ALPI）：肝癌病人血清ALP活动高低常与肝脏受累范围大小相关，已有病灶但又未扪及时，血清ALP活力可达正常值的1．2倍，肋缘下可扪及时，酶活力可达正常值的1.8倍，若肝大平脐或脐下，ALP活力可高达正常值的3倍。用PAG电泳、ALP可分离出7条区带，其中ALPI几乎仅见于原发性肝癌。其特异性高于其他任何一种标记，但阳性率不高。现认为ALPI为癌胚蛋白之一，由肝癌细胞产生。

5、铁蛋白（Ferritin）和酸性同工铁蛋白（HIF）：肝含有丰富的铁蛋白，肝病时铁蛋白从肝内逸出，肝处理铁蛋白能力也减退，以致血清中含量升高，肝癌病人比良性肝病者增高更为明显，但两者有重叠，对HCC的特异性仅50％。肝癌和胎肝含有一种特殊铁蛋白H1F，反映其在血清中水平升高，正常人血清HIF为16～210mg/L，如以300mg/L为诊断界值，肝癌时72.1％的病例超过此值。在AFP阴性或低浓度AFP肝癌中有66.6％阳性，瘤体直径小于5cm的肝癌病人中也有62.5％阳性，而其他非癌性肝病时假阳性率仅为10.3％，提示HIF可作为HCC诊断的有用标记。

6、乳酸脱氢酶（LDH）：HCC 时血清LDH总活力升高，PHC时LDH5中度升高，转移性肝癌时，不仅LDH5升高，LDH4也明显升高；一般在PHC时LDH5＞LDH4，而转移性肝癌时LDH4＞LDH5，研究认为PHC病人血清AFP和LDH同工酶改变，二者符合率为87.5％，结合测定LDH同工酶可减少因AFP阴性所致的漏诊。

7、 a1抗胰蛋白酶（a1-AT）：系一种糖蛋白，是肝脏合成的蛋白酶抑制剂，为血中a1球蛋白的主要组成部分，正常值为0.78～2.00g/L，肝癌病人阳性率为51.4％～94.1％。另有报道AFP阴性的肝癌病人阳性率为42.88%，与AFP结合互补诊断PHC，阳性率更可提高，尤其对AFP低浓度阳性或阴性病例有临床应用价值。

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肿瘤标记物的检测不一定需全部测定。从检测的敏感性、特异性及方法学考虑，可先作AFP和γ-GTII，如仍有疑问，可加作 ALPI、a1-AT、DCP。同步检测AFP、γGTII、a1-AT、ALP1，肝癌诊断率为98％，同时检测AFP和γ-GTII，肝癌诊断率也可达94.4％。

卵巢癌的肿瘤标志物

1、卵巢CA125：卵巢CA125是当前最主要的诊断和检测卵巢癌的肿瘤标志物。CA125水平的高低取决于两个因素：肿瘤产生抗原的量和病灶的体积。90%以上的晚期卵巢癌CA125升高，而早期卵巢癌CA125升高<50%。

对于确诊的卵巢癌患者，血清CA125的重要价值还在于监测病情。临床试验研究证明，一部分卵巢癌患者切除癌灶后，CA125含量明显降低，而另外一部分患者应腹腔或腹水形成，血清CA125含量升高，但CA125升高对卵巢癌来说并不具有特异性。因此在临床上应注意联合其他肿瘤标志物或影像学诊断方法联合诊断，提高卵巢癌确诊率。

2、癌胚抗原（CEA）：CEA检测方法包括采用放射免疫诊断法测定CEA，一种是采用免疫组化法来检测CEA，这两种检测的临床结果均与肿瘤的组织类型、临床分期与分级、疗效及治疗后是否有转移及复发等有关系。

3、甲胎蛋白（AFP）：专家指出，AFP是否升高，取决于肿瘤组织是否有内胚窦瘤成分，对卵巢内胚窦瘤（卵巢囊瘤）有特异性价值，肿瘤复发或转移时，即使存在微小癌灶，AFP也会再次升高，较其他检查方法敏感。

4、人绒毛膜促性腺激素（HCG）：卵巢绒癌可分泌HCG，它是一个特异的标志物。血清HCG的动态变化与肿瘤病情的好转和恶化是一致的，可精确反映癌细胞的数量，作为

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观察病情变化及抗癌治疗效果的指标，临床完全缓解的患者其血清HCG值轻度升高也预示肿瘤的残存和复发。

另外还有卵巢癌肿瘤标志物如乳酸脱氨酶ldh、唾液酸sa等肿瘤标志物，均对卵巢癌的诊断具有非常重要的意义。

胚胎瘤的标志物

肿瘤发生和增殖过程中，由肿瘤细胞生物合成，分泌或宿主对癌类反应而产生的一类物质称为肿瘤标志物。可在细胞、组织或体液中出现，利用各种方法进行检测，从正常组织中区别肿瘤或测定肿瘤细胞核、质、膜的特性，辨认肿瘤细胞的存在。

肿瘤标志物按其特异性分类：① 只在一种肿瘤产生的特异性物质，称为该肿瘤的特异性标志物。② 在组织类型相似而性质不同的肿瘤发生时，其含量会有较大的变化，称这类为肿瘤辅助标志物。

按肿瘤标志物本身的化学特性可分为：① 肿瘤胚胎性抗原，如AFP；② 糖类标志物，如CA 125；③ 酶类标志物，如NSE；④ 激素类标志物，如hCG；⑤ 蛋白质类标志物，如PSA；⑥ 基因类标志物，如ras。

一、胚胎类肿瘤标志物

1、 癌胚抗原 (carcinoembryonic antigen，CEA)

【生化性质】 糖蛋白，50-60% 碳水化合物，45%蛋白质。分子量：180，000。

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【存在部位】 胚胎期胃、肠粘膜上皮组织、胰腺、食道、肝细胞，妊娠六个月以后，CEA含逐渐减少，出生后血中含量极低。一些恶性肿瘤患者的血清中可发现CEA含量有异常增高。

【参考值】〈 5 ng / ml

【临床意义】

(1) 胃癌、乳腺癌、支气管癌、胰腺癌、胆道癌、肺癌等可见血清CEA含量升高。

(2) CEA连续随访检测，可用于疗效观察和判断预后，一般病情好转时，血清CEA含

量下降。

(3) 胃炎、结肠炎、胃肠管息肉、胰腺炎、肝脏疾病等也可见血清CEA含量增高。

备注：5%的吸烟者，血清水平可达5-8ng/ml。

2、甲胎蛋白(Alpha-fetoprotein，AFP)

【生化性质】 糖蛋白，4%碳水化合物，它是人胎儿发育早期的一种重要的血清蛋白，主要由肝脏合成，出生后，AFP合成很快受到抑制，六个月至二岁时，血中AFP水平降至正常成人水平。分子量：70，000。

【参考值】 < 25 ng / ml

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【临床意义】

（1）原发性肝细胞癌患者血清AFP约有75-80%的阳性率。胃癌，胰腺癌时血中AFP也增高。

(2) 病毒性肝炎、肝硬化时AFP有不同程度升高。

3、鳞状细胞癌抗原 (squamous cell carcinoma antigen，SCC)

【生化性质】 糖蛋白，它是肿瘤相关抗原TA-4的亚基。分子量：48，000。

【存在部位】 子宫、子宫颈、肺、头颈等鳞状上皮细胞。

【参考值】 < 1.5 ng /L

【临床意义】

子宫、子宫颈、肺、喉、鼻、食道等鳞状上皮细胞癌，血清中SCC水平增高。监测上述恶性肿瘤的治疗效果、复发及转移。

【注意事项】 避免唾液、汗液、皮肤的污染，否则可出现假阳性。

糖类抗原标志物

1、糖链抗原125 (CA125，carbohydrate antigen)

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【生化性质】 糖蛋白，卵巢癌细胞株表达的抗原。分子量：200000。

【存在部位】 卵巢癌、子宫内膜癌、胎儿的消化道上皮细胞。

【临床意义】 对卵巢癌的筛查、诊断及治疗监测均有临床意义。肺癌、子宫颈癌及消化系统的其它肿瘤CA125的血清水平可增高。

2、糖链抗原153 (CA153, carbohydrate antigen)

【生化性质】 糖蛋白，分子量：400，000。

【存在部位】 乳腺癌和一些上皮细胞。

【参考值】 < 25U / ml

【临床意义】 对乳腺癌和其它一些恶性肿瘤的治疗监测有一定的临床意义。CA153与CEA联合应用可提高对乳腺癌淋巴结转移及乳腺癌骨转移的检出率。

3、糖链抗原19-9 ( CA19-9，carbohydrate antigen )

【存在部位】 正常胎儿胰腺、胆囊、肝、肠等组织和正常人胰、胆管上皮处。

【参考值】 <37 U / ml

【临床意义】 胰腺癌阳性率为70%；结、直肠癌、胃癌阳性率为50-60%；胆囊癌阳性率为60%。

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4、糖链抗原72-4 ( CA72-4, carbohydrate antigen )

【生化性质】 糖蛋白，可产生两个单抗，分子量：400，000。

【存在部位】 上皮细胞。

【参考值】 < 3U / ml。

【临床意义】 对胃癌具有较高敏感性和特异性的肿瘤标志物，卵巢癌等血清CA72-4水平也可增高。

乳腺癌的肿瘤标志物

临床上常用的乳腺癌肿瘤标志物有：糖类抗原CA153、癌胚抗原CEA；补充标志物有：CA549、hCG、降钙素、铁蛋白等。

1.癌胚抗原 (CEA)

CEA的正常参考值为：﹤3.4 ng/ml； 临界警示值为：＞25ng/ml。临床意义：CEA是一种肿瘤相关抗原，CEA明显升高时常见结肠癌、胃癌、肺癌、胆管癌，对于多数肿瘤来说都可以引起CEA升高。

2.糖类抗原(CA153)

CA153的正常参考值为：﹤25 U/ml; 临界警示值：＞50U/ml 。临床意义：CA153可用于乳腺癌患者的诊断，尤其对于转移性乳腺癌的早期诊断有很重要的价值。

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3.铁蛋白

血清铁蛋白反映体内铁的储存状态，在很多恶性肿瘤如白血病、胰腺癌、胃肠道肿瘤、乳腺癌中有铁蛋白的升高。乳腺癌患者做肿瘤标志物检查时，如果主要标志物不足以明确判断肿瘤活跃程度或情况，还需要做补充标志物的检查，如果主要标志物和补充标志物数值都升高，则更加强了肿瘤活跃的说服力。

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