结直肠癌组织中P13KCB蛋白表达及其与多药耐药基因产物的相关性

山东医药２０１２年第５２卷第　结直肠癌组织中ＰＩ３ＫＣＢ蛋白表达及其　与多药耐药基因产物的相关性　高向前。吴淑华，纪洪，李扬扬，燕伟。孟晓　（滨州医学院，山东滨州２５６６０３）　摘要：目的观察ＰＤＫＣＢ蛋白在结直肠癌组织中的表达情况，并探讨其与结直肠癌多药耐药（ＭＤＲ）基因产　物的相关性。方法采用免疫组化ｓＰ法检测１２８例结直肠癌组织、１０例正常结肠黏膜组织中的ＰＤＫＣＢ蛋白及　ＭＤＲ基因产物ＬＲＰ、ＧＳＴ．啊、ＴｏｐｏＩＩ。结果结直肠癌组织中ＰＤＫＣＢ蛋白呈阳性表达者１０５例（８２．０３％），正常结　肠黏膜组织呈阳性表达者１例（１０．００％），两者相比，Ｐ＜０．０１。结直肠癌组织中ＰＤＫＣＢ蛋白的表达与肿瘤发生部　位、分化程度、临床分期及淋巴结转移有关（Ｐ均＜０．０５）。结直肠癌组织中ＬＲＰ、ＧＳＴ一盯、Ｔｏｐｏ　Ｉ１呈阳性表达者分别　为１０６例（８２．８１％）、１２０例（９３．７５％）、６８例（５３．１３％），ＰＩ３ＫＣＢ蛋白的表达与ＧＳＴ－盯的表达呈正相关（ｒ目＝　０．２０７，Ｐ＜０．０５）。结论ＰＤＫＣＢ在结直肠癌组织中表达增加，与结直肠癌的发生发展及ＭＤＲ密切相关；检测　Ｐ￣ＫＣＢ蛋白对于判断结直肠癌的生物学行为以及合理筛选有效的化疗药物具有重要参考价值。　关键词：ＰＩ３ＫＣＢ蛋白；结肠肿瘤；直肠肿瘤；多药耐药　中图分类号：Ｒ７３５．３　文献标志码：Ａ　文章编号：１００２－２６６Ｘ（２０１２）１４－０００７－０３　Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ＰＩ３ＫＣＢ　ａｎｄ　ｉｔｓ　ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ　ｗｉｔｈ　ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｇｅｎｅ　ｐｒｏｄｕｃｔｓ　ｉｎ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｔｉｓｓｕｅｓ　ＧＡＯ　Ｘｉａｎｇ—ｑｉａｎ，唧Ｓｈｕ—ｈｕａ，Ｊｌ　，　一　，ＹＡＮ　Ｗｅｉ，ＭＥＮＧ　Ｘｉａｏ　（Ｂｉｎｚｈｏｕ　Ｍｅｄｉｃａｆ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｂｉｎｚｈｏｕ　２５６６０３，Ｐ．Ｒ．Ｃｈｉｎａ）　Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　Ｔｏ　ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ　ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ＰＩ３ＫＣＢ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ａｎｄ　ｉｔｓ　ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ　ｗｉｔｈ　ｍｕｈｉｄｒｕｇ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　（ＭＤＲ）ｇｅｎｅ　ｐｒｏｄｕｃｔｓ　ｉｎ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｔｉｓｓｕｅｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｔｈｅ　ＰＤＫＣＢ，ＬＲＰ，ＧＳＴ一盯ａｎｄ　Ｔｏｐｏ　ＩＩ　ＷａＳ　ｄｅｔｅｃｔｅｄ　ｂｙ　ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｉｎ　１０　ｓａｍｐｌｅｓ　ｏｆ　ｎｏｒｍａｌ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｍｕｃｏｓａｌ　ｔｉｓｓｕｅｓ，ａｎｄ　１２８　ｓａｍｐｌｅｓ　ｏｆ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｔｉｓｓｕｅｓ．　Ｒｅｓｕｌｔｓ　Ｏｎｅ（１０．Ｏ％）ｃａｓｅ　ｉｎ　ｎｏｒｍａｌ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｍｕｃｏｓａｌ　ｔｉｓｓｕｅｓ　ａｎｄ　１０５（８２．０３％）ｃａｓｅｓ　ｉｎ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｔｉｓ－　ｓｕｅｓ，ｔｈｅ　ＰＢＫＣＢ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ＷａＳ　ｐｏｓｉｔｉｖｅ，ｔｈｅｒｅ　ｗｅｒｅ　ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ　ｄｉｆｅｒｅｎｃｅｓ（Ｐ＜０．０１），ｉｔ　ａｌｓｏ　ｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ　ｗｉｈｔ　ｔｈｅ　ｐｏｓｉｔｉｏｎ，　ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ　ａｎｄ　ＴＮＭ　ｓｔａｇｉｎｇ　ｏｆ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ（ａｌｌ　Ｐ＜０．０５）．Ｉｎ　ｅｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ，ｔｈｅ　ＬＲＰ　ｗａｓ　ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｉｎ　１０６　（８２．８１％）ｃａｓｅｓ，ＧＳＴ一叮ｒ　ｗａｓ　ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｉｎ　１２０（９３．７５％）ｃａｓｅｓ，ＴｏｐｏＩ１　ｗａｓ　ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｉｎ　６８（５３．１３％）ｃａｓｅｓ　ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．　Ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ＰＤＫＣＢ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｗａｓ　ｐｏｓｉｔｉｖｅｌｙ　ｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ＧＳＴ一１Ｔ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ（ｒ　＝０．２０７，Ｐ＜　０．０５）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎｓ　Ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ＰＩ３ＫＣＢ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｉｓ　ｒａｓｉｅｄ　ｉｎ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｔｉｓｓｕｅｓ，ｉｔ　ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ　ｗｉｔｈ　ｔｕｍｏｒｉ—　ｇｅｎｅｓｉｓ，ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ａｎｄ　ＭＤＲ　ｏｆ　ｃｏｌｏｒｅｃｔｌａ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｔｈｅ　ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ＰＩ３ＫＣＢ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｉｓ　ｉｍｐｏｒｔａｎｔ　ｆｏｒ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｉｎ　ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ　ａｎｄ　ｏｐｔｉｍａｌ　ｔｈｅｒａｐｙ．　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：ＰＩ３ＫＣＢ　ｐｒｏｔｅｉｎ；ｃｏｌｏｎｉｃ　ｎｅｏｐｌＳａｍｓ；ｒｅｃｔａｌ　ｎｅｏｐｌａｓｍｓ；ｍｕｈｉｄｒｕｇ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　对于结直肠癌，目前除手术治疗外，化学药物治　所不同。倪丽等ｌ２　研究发现，在体外细胞培养中抑　疗依然是重要的治疗途径，因此，选择有效的化疗药　制ＰＩ３ＫＰＩ３ＫＣＢ蛋白的表达，结肠癌ＨＣＴ１１６细胞　物成为本病治疗的关键。ＰＩＫ３ＣＢ基因编码的蛋白　的增殖速度明显降低。本研究采用免疫组化法检测　为ＰＩ３ＫＣＢ蛋白。Ｂｅｎｉｓｔａｎｔ等…研究发现，在细胞　结直肠癌组织中的ＰＩ３ＫＣＢ蛋白及多药耐药（ＭＤＲ）　培养中野生型ＰＩ３ＫＣＢ蛋白过表达可以诱导细胞转　基因产物ＬＲＰ、ＧＳＴ－订、Ｔｏｐｏ　ＩＩ，观察其表达变化，并　化，且在不同的肿瘤中ＰＩ３ＫＣＢ蛋白表达增加也有　分析二者的关系。为结直肠癌的预后判断及化疗药　基金项目：山东省科技发展计划项目（２０１０ＧＳＦ１０２５９）。　作者简介：高向前（１９８１一），病理学硕士，主要研究方向为结直肠癌变发生机制。　通讯作者：吴淑华（１９６１一），教授，硕士生导师，主要研究方向为肿瘤病理。Ｅ－ｍａｉｌ：ｗｓｈ６１０８＠１２６．ｃｏｍ　７　物的选择提供参考依据。　１资料与方法　１．１　临床资料２００９年１月～２０１０年１２月滨州　医学院附属医院收治的结直肠癌患者１２８例，男６ｌ　例，女６７例；年龄２５～８１岁。本组均为腺癌，其中　高分化４３例、中分化５５例、低分化３０例，有淋巴结　转移４７例、无淋巴结转移８１例，ＴＮＭ分期Ｉ～Ⅱ　期８１例、Ⅲ一Ⅳ期４７例。所有病例为首次发现结　直肠癌，术前未行放、化疗。本组患者行手术治疗的　过程中留取癌组织，同时取１Ｏ例正常大肠黏膜组织　作对照。　１．２　ＰＩ３ＫＣＢ蛋白及ＬＲＰ、ＧＳＴ．订、Ｔｏｐｏ　ＩＩ的检测　采用免疫组化ｓＰ法。鼠抗人ＰＩ３ＫＣＢ蛋白单克隆　抗体浓缩液购自Ａｂｅａｍ公司。鼠抗人ＬＲＰ、ＧＳＴ一叮Ｔ、　Ｔｏｐｏ　ＩＩ单克隆抗体及通用型二抗和其他辅助试剂购　自福州迈新生物技术有限公司。所有标本用１０％　甲醛固定，常规石蜡包埋，３　ｍ厚连续切片。常规　脱蜡后用３％的Ｈ：Ｏ：阻断内源性过氧化酶活性，柠　檬酸高压抗原修复，继之分别加入１：２５０鼠抗人　ＰＩ３ＫＣＢ蛋白单克隆抗体和鼠抗人ＬＲＰ、ＧＳＴ－１Ｔ、　Ｔｏｐｏ　１Ｉ单克隆抗体，４　ｃｌＣ过夜，逐步滴加通用型二　抗，ＤＡＢ显色，苏木素复染，脱水，透明，封固。以　ＰＢＳ代替一抗作空白对照，用已知ＰＩ３ＫＣＢ蛋白阳　性的扁桃体组织切片及ＬＲＰ、ＧＳＴ一１Ｔ、Ｔｏｐｏ　１Ｉ阳性的　乳腺癌组织切片作阳性对照。以细胞质或核内出现　黄色颗粒为阳性标志，ＰＩ３ＫＣＢ蛋白、ＬＲＰ、ＧＳＴ一耵表　达于细胞质，Ｔｏｐｏ　ＩＩ表达于细胞核。每张切片光镜　下（４００×）观察１０个视野，每个视野计数１００个细　胞，共计１　０００个细胞，阳性细胞数≤２５％为１分、　２６％～５０％为２分、５１％～７５％为３分、＞７５％为４　分；细胞质或核无色为０分、淡黄色为１分、棕黄色　为２分、棕褐色为３分。上述两分值的乘积≥４判　为阳性，＜４判为阴性　Ｊ。　１．３统计学方法采用ＳＰＳＳ１７．０统计软件。组间　率的比较用分割　检验，相关关系的分析用　Ｓｐｅａｒｍａｎ相关分析法。Ｐ≤０．０５为差异有统计学意　义。　２结果　２．１结直肠癌组织中ＰＩ３ＫＣＢ蛋白的表达ｌ０例　正常大肠黏膜组织中ＰＩ３ＫＣＢ蛋白阳性１例　（１０％）、阴性９例，结直肠癌组织中ＰＩ３ＫＣＢ蛋白阳　性１０５例（８２％）、阴性２３例，两种组织的ＰＩ３ＫＣＢ　蛋白阳性表达率相比，Ｐ＜０．０１。低分化、中分化、　高分化结直肠癌组织中ＰＩ３ＫＣＢ蛋白呈阳性和阴性　表达者分别为３０例（１００％）和０例、４６例（８５％）和　８　山东医药２０１２年第５２卷第１４期　９例、２９例（６７％）和１４例，低、中、高分化结直肠癌　组织中ＰＩ３ＫＣＢ蛋白的阳性表达率相比，Ｐ均＜　０．Ｏ１。４７例有淋巴结转移的结直肠癌组织中，　ＰＩ３ＫＣＢ蛋白阳性４３例、阴性４例，８１例无淋巴结　转移者，阳性６３例、阴性１８例，两者相比，Ｐ＜０．０１。　８ｌ例Ｉ～Ⅱ期结直肠癌组织中ＰＩ３ＫＣＢ蛋白阳性　６３例、阴性ｌ８例，４７例Ⅲ～Ⅳ期者中阳性４３例、阴　性４例，两者相比，Ｐ＜０．０１。６５例结肠癌组织中，　ＰＩ３ＫＣＢ蛋白阳性６０例、阴性５例，６３例直肠癌组　织中阳性４８例、阴性ｌ５例，两者相比，Ｐ＜０．０５。　２．２结直肠癌组织中ＰＩ３ＫＣＢ蛋白表达与ＭＤＲ基　因产物表达的相关性　１２８例结直肠癌组织中　ＧＳＴ－１『阳性１２０例（９３．７５％）、阴性８例，Ｔｏｐｏ　１１阳　性６８例（５３．１３％）、阴性６０例，ＬＲＰ阳性１０６例　（８２．８１％）、阴性２２例。ＰＩ３ＫＣＢ蛋白的表达与　ＧＳＴ一订的表达成正相关（　＝０．２０７，Ｐ＜０．０５）；　ＰＩ３ＫＣＢ蛋白的表达与ＬＲＰ、Ｔｏｐｏ　Ｉ１的表达无明显　相关性（　分别为０．４９７、０．３０３，Ｐ均＞０．０５）。详　见表１。　表１结直肠癌组织中ＰＩ３ＫＣＢ蛋白的表达与　ＭＤＲ基因产物表达的相关性（例）　ＭＤＲ基因产物　ＰＩ３ＫＣＢ蛋白　阳性　阴性　３讨论　ＰＩ３ＫＣＢ蛋白的分子量为１１０～１２０　ｋＤ，其编码　基因ＰＩ３ＫＣＢ位于染色体３ｑ２２．３上。Ｃｉｒａｏｌｏ等　研究发现，ＰＩ３ＫＣＢ蛋白表达缺失可导致小鼠生长阻　滞以及轻度的胰岛素抵抗。提示ＰＩ３ＫＣＢ蛋白正常　表达能维持人体的生理代谢平衡和促进细胞生长发　育。研究　Ｉ６　表明，ＰＩ３ＫＣＢ蛋白参与了体内多种信　号转导途径，通过其磷脂激酶活性作用于其下游信　号分子如ＡＫＴ等，进而在细胞的增殖、周期调控和　凋亡等活动中发挥重要作用。Ａｎ等　研究发现，　ＨＥＣ一１Ｂ型子宫内膜癌细胞的ＰＩ３ＫＣＢ蛋白呈过度　表达，利用ｓｉＲＮＡ干扰ＰＩ３ＫＣＢ蛋白的表达，能够抑　制该细胞的增殖并促进其凋亡。本研究结果显示，　ＰＩ３ＫＣＢ蛋白在结直肠癌组织中的阳性表达率明显　高于正常大肠黏膜组织，随肿瘤分化程度的降低　山东医药２０１２年第５２卷第１４期　ＰＩ３ＫＣＢ蛋白的表达逐渐增强，在低分化腺癌组织中　ＰＩ３ＫＣＢ蛋白的阳性表达率为１００％。表明结直肠　癌组织中ＰＩ３ＫＣＢ蛋白呈异常表达，并与肿瘤的分　化程度密切相关，其可能在结直肠癌的发生以及去　分化中发挥作用。ＰＩ３ＫＣＢ蛋白的表达与结直肠癌　的发生部位、肿瘤浸润深度、ＴＮＭ分期以及是否有　淋巴结转移有关，提示ＰＩ３ＫＣＢ蛋白的过度表达与　结直肠癌的生物学行为密切相关。　目前，结直肠癌的治疗仍以手术治疗为主，辅以　化疗、放疗。肿瘤细胞对化疗药物所产生的ＭＤＲ　成为Ｉ临床治疗中的一大难题。肿瘤的ＭＤＲ是指某　种化疗药物作用于肿瘤后，肿瘤细胞不仅对该种药　物产生耐药，而且对未接触过的、结构和机制均不同　的多种抗肿瘤药物也产生交叉耐药。因此，临床常　联合检测多个ＭＤＲ基因产物，以期能更客观地反　应肿瘤细胞对化疗药物的耐药性。ＭＤＲ标志物　ＬＲＰ、ＧＳＴ一百、Ｔｏｐｏ　１１可以间接反映肿瘤组织中ＭＤＲ　的情况　。本研究发现，结直肠癌组织中ＧＳＴ一盯的　阳性表达率为９３．７５％、Ｔｏｐｏ　ｌＩ的阳性表达率为　５３．１３％、ＬＲＰ阳性表达率为８２．８１％，提示结直肠　癌中存在ＭＤＲ现象　Ｊ。ＭＤＲ的产生与多种机制有　关，如多种糖蛋白介导的药物外排泵机制、酶介导的　耐药机制以及凋亡调控基因介导的耐药和信号转导　通路异常等。ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ信号转导通路的激活是肿　瘤细胞对化疗药物产生ＭＤＲ的关键点之一　。作　为ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ细胞信号通路的重要调控分子，　ＰＩ３ＫＣＢ蛋白是ＰＩ３Ｋ催化亚基ｐ１ｌ０的重要组成部　分。本研究结果显示，结直肠癌组织中ＰＩ３ＫＣＢ蛋　白的表达与ＭＤＲ基因产物ＧＳＴ－订的表达呈正相　关，而与ＬＲＰ、Ｔｏｐｏ　ＩＩ的表达无相关性，提示ＰＩ３ＫＣＢ　蛋白表达高的结直肠癌可能对与ＭＤＲ基因产物　ＧＳＴ一盯相关的烷化剂、铂类、丝裂霉素等抗癌药物产　生耐药。　综上所述，ＰＩ３ＫＣＢ蛋白在结直肠癌组织中呈高　表达，与结直肠癌的发生及其生物学行为有关。同　时，ＰＩ３ＫＣＢ蛋白的表达与ＭＤＲ基因产物ＧＳＴ一＂ｉＴ的　表达呈正相关。因此，检测ＰＩ３ＫＣＢ蛋白的表达对　于判断结直肠癌的生物学行为、预后以及合理筛选　有效的化疗药物具有重要参考价值。　参考文献：　［１］Ｂｅｎｉｓｔａｎｔ　Ｃ，Ｃｈａｐｕｉｓ　Ｈ，Ｒｏｃｈｅ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ａ　ｓｐｅｃｉｉｆｃ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｆｏｒ　ｐｈ０ｓｐｈ　ｔｉｄｙｌｉｎ０ｓｉｔｏｌ　３－ｋｉｎａｓｅ　ａｌｐｈａ（ｐ８５ａｌｐｈａ－ｐｌ　１０ａｌｐｈａ）ｉｎ　ｃｅｌｌ　ｓｕｒｖｉｖａｌ　ａｎｄ　ｆｏｒ　ｐｈ０ｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔ０ｌ　３－ｋｉｎａｓｅ　ｂｅｔａ（ｐ８５ａｌｐｈａ－　ｐ１　１０ｂｅｔａ）ｉｎ　ｄｅ　ＵＯＶＯ　ＤＮＡ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　ｃｏｌｏｎ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０００，１９（４＿４）：５０８３－５０９０．　［２］倪丽，宋于刚．ＲＮＡ干扰靶向抑制ＰＩＫ３ＣＢ基因表达对结肠癌　ＨＣＴ１１６细胞增殖和凋亡的影响［Ｊ］．肿瘤，２０１１，３１（１）：２２－　２７．　［３］宋庆平，王晓东．ｊＥ小细胞肺癌组织中ｓｕｒｖｉｖｉｎ、Ｃｙｃｌｉｎ　ＢＩ的表　达变化及意义［Ｊ］．山东医药，２０１０，５０（２）：７９—８０．　［４］Ｃｉｒａｏｌｏ　Ｅ，Ｉｅｚｚｉ　Ｍ，Ｍａｒｅｎｇｏ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ３－Ｋｉｎａｓｅ　ｐｌ　１０１３　ａｃｔｉｖｉｔｙ：ｋｅｙ　ｒｏｌｅ　ｉｎ　ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ　ａｎｄ　ｍａｍｍａｒｙ　ｇｌａｎｄ　ｃ￣ｃｅｒ　ｂｕｔ　ｎｏｔ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｓｃｉ　Ｓｉｇｎａｌ，２００８，１（３６）：１－１１．　［５］夏曙，于世英．ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ信号转导通路在恶性肿瘤中的研究进　展［Ｊ］．肿瘤，２００６，２６（６）：５７６－５７９．　［６］Ｖｅｌｈｏ　Ｓ，０１ｉｖｅｉｒａ　Ｃ，ＦｅｒｒｅｉｒａＡ，ｅｔａ１．Ｔｈｅ　ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ　ｏｆＰＩＫ３ＣＡ　ｍｕｔａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ｇａｓｔｒｉｃ　ａｎｄ　ｃｏｌｏｎ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｅｕｒ　Ｊ　Ｃａｎｃｅｒ，２００５，４１　（１１）：１６４９—１６５４．　［７］Ａｎ　ＨＪ，Ｃｈｏ　ＮＨ，Ｙａｎｇ　ＨＳ，ｅｔ　ａ１．Ｔａｒｇｅｔｅｄ　ＲＮＡ　ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ　ｏｆ　Ｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ　３－ｋｉｎａｓｅｓ　ｐｌ　１０一Ｂ　ｉｎｄｕｃｅ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ａｎｄ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ　ａｒｒｅｓｔ　ｉｎ　ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｌａ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２００７，２１２　（２）：１６１—１６９．　［８］陈慧玲．肿瘤多药耐药的研究进展［Ｊ］．１临床肿瘤学杂志，　２００８，１３（５）：４７５４７７．　［９］李扬扬，吴淑华，刘鲁英，等．大肠癌组织ＰＩＫ３ＣＡ蛋白表达及　其与大肠癌耐药相关性的研究［Ｊ］．中华肿瘤防治杂志，２０１０，　１７（１２）：９３３－９３６．　［１Ｏ］Ｄａｈｉａ　ＰＬ，Ａｇｕｉａｒ　ＲＣ，Ａｌｂｅｒｔａ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．ＰＴＥＮ　ｉｓ　ｉｎｖｅｒｓｅｌｙ　ｃｏｒｒｅｌａ－　ｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ｃｅｌｌ　ｓｕｒｖｉｖａｌ　ｆａｃｔｏｒ　Ａｋｔ／ＰＫＢ　ａｎｄ　ｉｓ　ｉｎａｃｔｉｖａｔｅｄ　ｖｉｍａｕ１．　ｔｉｐｌｅ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ　ｉｎ　ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ　ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ［Ｊ］．Ｈｕｍ　Ｍｏｌ　Ｇｅｎｅｔ，１９９９，８（２）：１８５—１９３．　（收稿日期：２０１２－０１－０６）　９