布洛芬合成路线综述

布洛芬合成路线综述

姓名：XXX 班级：制药XXX班 学号：XXX 【摘要】

布洛芬（C12H18O2）又名异丁苯丙酸，芳基丙酸类非甾体抗炎药物，本品为白色晶体性粉末，有异臭，无味。不溶与水，易溶于乙醇、乙醚三氯甲烷基丙酮，易溶于氢氧化钠及碳酸钠溶液中。布洛芬具有抗炎、镇痛、解热作用，适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎和神经炎等。布洛芬的基本机构为笨环，苯环上含有异丁基与α-甲基乙酸。作为新一代非甾体消炎镇痛药物，具有比阿司匹林更强的解热、消炎和镇痛作用，副作用则比阿司匹林小得多。 【关键词】

布洛芬 抗炎 镇痛 解热 非甾体消炎镇痛药物 合成路线 【前言】

1964 年英国的 Nicholson 等人最早合成了布洛芬，其他各国也逐渐对布洛芬展开研究，英国的布茨药厂首先获得专利权并投入生产。在最初的生产过程中，由于生产工艺落后，导致布洛芬的生产成本高，产量低，企业规模受到很大限制。直到20世纪80年代后期，随着羧基化法和1，2-转位法等布洛芬新工艺的出现，布洛芬的生产成本大大降低，企业的规模也越来越大。目前，德国的巴斯夫公司，美国的Albemarle 公司和乙基公司都具有庞大的生产规模。他们分

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别具有自己的核心技术，选择合适的工艺，从而具有经济效益和规模优势。近十多年来，由于政府扶持，印度的医药工业发展迅速。印度的 Sumitra 公司和 Cheminor 公司的生产规模也达到上述西方国家大公司的水平， 而且由于印度的劳动力价格低廉，使得生产成本较低。印度低价格的布洛芬大量出口，大大冲击了全球的布洛芬市场。 【研究现状】

对于布洛芬这种医药结晶产品而言，质量的好坏对产品能否在国际市场竞争中占据有利地位往往起着重要的作用。目前，国内布洛芬同国外同类产品相比存在着晶形不好、颗粒不均匀等质量方面的差距。国内生产企业所使用的落后结晶技术与设备，一方面导致产品质量差，另一方面导致生产成本居高不下，使得国内布洛芬产品难以与国外产品相竞争，导致在国内市场和中国外的布洛芬产品占主导地位，如中美史可公司的布洛芬制剂占据了中国的70%的市场份额。如今我国已经加入 WTO，要改变这种现状，就必须对结晶及装置进行改进，从而生产出高质量的布洛芬结体产品。有关其工艺改进和新工艺、 拆分或不对称合成获得其手性体、 其衍生物以及各种制剂的研究报道层出不穷。 【布洛芬的合成】 1转位重排法

芳基 1,2-转位重排法是目前国内厂家普遍采用的一种合成方法。它以异丁苯为原料，经与 2-氯丙酰氯的傅克酰化，与新戊二醇

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的催化缩酮化，催化重排，水解等制得布洛芬反应式为：

该工艺的优点为：避免了酰化时以石油醚作溶剂其中所含微量芳烃杂质所带来的副产物， 或使用二氯乙烷作溶剂时所带来的毒性和溶剂残留问题，避免了传统工艺使用冷冻盐水的要求，降低了能耗和设备腐蚀等。 2醇羰基化法

醇羰基化法即 BHC 法 ，以异丁苯为原料 ，经与乙酰氯的傅克酰化、催化加氢还原和催化羰基化 3步反应制得布洛芬 ，为目前最先进的工艺路线 ，为国外多数厂家所采用 。

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其中羰基化催化剂的中心金属为钯或铂，BHC 合成布洛芬工艺尽管具有很多的优点, 但也存在着一个尚待进一步解决的问题,即关键步羰化反应的贵金属Pd催化剂的分离回收和循环利用问题。 为此, 以寻找简便、经济的催化剂回收为核心, 人们做了大量的研究工作。 3烯烃羰基化法

芳基取代烯烃与 CO 和水或醇在钯催化剂和酸性条件下生成芳烷基羧酸或羧酸酯。无氧条件下钯的催化活性可通过与某些配体的合用而增强。例如，在相同条件下，1:1 的n(Ph P): n(Ph PO)与氯化钯合用时效果最佳 ，不仅反应速率快，转化率最高，而且几乎没有异构体 3-(4-异丁基苯基)丙酸的产生。 反应式如下：

4卤代烃羰基化法

卤代烃羰基化法以 1-对异丁基苯基-1-氯乙烷为原料 经与 CO 在催化剂和碱性条件下羰基化生成产物 反应式如下：

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该方法催化剂一般为钴或钯的化合物，溶剂为醇类。 但有如下缺点：碱性条件下得到的一般为布洛芬盐， 需要增加酸化一步才能得到布洛芬； 卤代烃羰基化往往产生双羰基化副产物，即 4-异丁基苯基丙酮酸；具有良好选择性的反应参数的变化范围很窄 5烯烃催化加氢法

利用手性配体的钌配合物催化 2-(6-甲氧基-2-萘基) 丙烯酸的加氢制备萘普生，对映体过量（ee）达 96%[14]。 反应式如下 ：

也可用于 2-(4-异丁基苯基) 丙烯酸的催化加氢。作者主要研究了手性配体和催化剂的制备、催化剂的回收、氢气压力、溶剂、添加磷酸和反应温度等对反应产物光学纯度的影响。 具体的手性配体为Figure 5 中的 3,3'-联吡啶双膦化合物。反应式如下：

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重点研究了芳香烃包括异丁苯与丙酮酸甲酯或乙酯在 Lewis 酸催化下缩合生成 2-芳基乳酸酯的条件，包括催化剂种类、用量、反应溶剂、反应温度等，但反应要求低温如-30 ℃，并且收率中等。 6 环氧丙烷重排法

一种新的布洛芬合成方法， 其中制备对异丁基苯乙酮及由 2-(4-异丁基苯基)丙醛转化为布洛芬的 2 步反应与经典的 Darzens 缩合法的相应步骤相同。 反应式如 ：

对异丁基苯乙酮与硫叶立（由二甲硫醚与硫酸二甲酯反应制得）反应得 2-(对异丁基苯基)-1,2-环氧丙烷， 然后以无水氯化锌或无水氯化锡催化重排得 2-(对异丁基苯基)丙醛。专利还改进了中间体醛氧化制布洛芬的条件，以四丁基溴化铵为相转移催化剂，30%过氧

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化氢为氧化剂，收率近 90% 。 【分析】

综合分析以上不同的工艺路线， 我认为仍以经典的 1,2-转位重排法比较适合国内生产。 醇羰基化法和烯烃羰基化法技术难度高，催化剂价昂；卤代烃羰基化法选择性低，催化剂价高，氯乙基化时易发生多烷基化和双芳基化，杂质多；烯烃加氢法虽有可分别制备消旋布洛芬和右旋布洛芬的优点， 但 2-(4-异丁基苯基) 丙烯酸需由异丁苯经 2 步反应制得，与丙酮酸酯缩合一步收率低，丙酮酸酯价格高，加氢催化剂昂贵；环氧丙烷重排法有 4 步反应，二甲硫醚污染大，工业化前景不乐观。

1,2-转位重排法虽也为 4 步反应， 但每步收率高、安全性好、重排催化剂价廉易得且无毒。 2-氯丙酰氯的供应充足，价格低廉，为该合成方法的稳定运行提供了充分的保障。 【结论】

布洛芬的合成有多种方法,但目前已实现工业化的仅有Boots法和BHC 法。BHC 工艺是迄今布洛芬生产中最为先进的技术,这一方法具有合成简单、 原子经济性高、 污染小的特点, 是典型的环境友好清洁生产工艺。今后布洛芬合成的研究和开发重点将环绕两方面进行, 一是进一步解决BHC 工艺中贵金属催化剂的分离回收问题， 如能很好地解决这一问题, BHC 工艺将更加完美。 二是通过不对称催化反应合成高光学活性的 S2布洛芬, 以实现布洛芬合成绿色化的更高目标。通过对在国内外布洛芬合成路线的比较, 可以看出目前国内合成路线存在以下不足, 合成路线较长、 生产工艺复杂、周期长、 成本高、 原子利用率低、 副产物多、 污染严重, 并存在安全隐患, 不

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符合绿色化学思想, 应该淘汰, 新的合成工艺值得我们推广。

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