CIN的治疗

CIN的治疗

应遵循个体化原则，治疗方法的选择主要取决于CIN的级别、病变范围年龄、生育要求、医疗条件及医师的经验等。总的治疗对策为：对CINⅠ、Ⅱ级，采用冷冻激光等局部治疗；对CIN Ⅲ级，国内以手术切除子宫为主，国外有主张采用局部治疗者。对年轻、有生育要求、病变范围小的CINⅠ级患者可以随访观察而对病变局限、年轻、有生育要求或要求保留子宫的CIN Ⅲ级者可行锥形切除。

局部治疗CIN的效果主要与下列因素有关：①CIN级别，病变大小；②治疗深度；③整个转化区是否被去除；④合并反复或持续HPV感染(尤其高危型HPV)；⑤颈管是否受累；⑥治愈标准随诊时间医师经验等。

因此，采用局部治疗需注意以下几点：①治疗前必须详细检查准确诊断，并须排除浸润癌；②治疗前应做ECC检查；③月经干净后5～7天后进行；④宜在碘染、VIA或阴道镜直视下治疗；⑤治疗达足够深度，不应少于4mm，治疗范围应包括宫颈的全部病变(以超出病变3～5mm为宜)、整个转化区及颈管下段；⑥治疗后应长期随诊，包括细胞学、阴道镜和病理。

CIN常用的治疗方法

(1)冷冻治疗(cryosurgery)：冷冻治疗CIN的文献报道较多，CINⅠ、Ⅱ级的治愈率可达90%～97%，而CIN Ⅲ级的治疗效果较差80%～90%，但也有报道达96%(Levine，1985)。Coppleson等(1992)统计15位作者的治疗结果，总治愈率为83.5%其中CINⅡ、Ⅲ级的治愈率分别为91%和77.8%说明随CIN级别的增加治愈率明显下降。

冷冻治疗简易有效冷冻最大的优点就是没有电灼所产生的疼痛治疗深度与电灼一样，也可达3～4mm。不过，少数病人因为需要重复治疗，尤其在行深部治疗时仍会感觉不舒服可能是子宫收缩的结果Richard等人以及其他报道最多的16位作者，都认为用冷冻治疗所有的CIN失败率为1%～8%。其中CINⅠ是零失败率。值得注意的是失败后再次冷冻治疗可减少CINⅡ的失败率到3%，减低CIN的失败率到7%。冷冻所采用的冷

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煤、二氧化碳(carbon dioxide)或一氧化氮(nitrousoxide)，结果都是一样。惟治疗时，压力不能低到40kg/cm2。与子宫颈接触的探头(probe)部分，除了中间呈乳突状外，四周应该是4～5mm宽。同时，为了均匀及快速冷冻，探头部分可抹上一层薄薄的水溶性润滑油，则更为理想。

一般认为冷冻治疗宜用于病变局限的CINⅠ、Ⅱ级，为提高治愈、减少复发，冷冻治疗需注意以下几点：

①根据宫颈形态及病变范围等选用相应的冷冻头，应以覆盖整个病灶为宜。冷冻头端应涂一薄层水溶性润滑剂作为介质，提高穿透性增加与宫颈的均匀接触，使温度迅速传递

②冷冻剂用CO2或液氮温度在－75℃以下，压力是冷冻成败的重要因素，必须始终保持在3.92×106Pa(40kgf/cm2)以上，以保证冷冻能力，探头周围要在1.5～2min内形成保持4～5mm厚度的冷球。

③应用两次即两个冻融期以达到较好疗效。

(2)激光治疗：Bellina和Poleshchuk等于20世纪70年代应用CO2激光治疗妇科肿瘤，80年代国内外文献报道治疗CIN的效果，Towensend(1983)比较激光和冷冻治疗CIN(各100例)的结果，失败率分别为11%和7%。Coppleson综合文献一次治愈率为76%～98%。上海医科大学妇产医院报道用激光治疗CIN 220例，转常率为65.5%，高于其他疗法复发率为5.8%。

激光一般都在阴道镜下操作，所放出的能量由点状光束释出，并由组织吸收，除可摧毁组织并可将其蒸发。激光的触煤也是二氧化碳。连续的治疗比断续的治疗效果要好。深度可达5～7mm。惟治疗时不可用易燃物品，例如酒精、消毒剂等此外，治疗时产生的烟雾可用吸管吹掉，让视野更清楚一些。除了有组织破坏较深的好处之外，激光至少有两种坏处：比电灼、冷冻还要痛，这是深部组织破坏后的必然现象，也因此而出血较多依Parashevadis等人的报道，总失败率是5.6%(119/2130)。在40岁以上病人以及CIN Ⅲ的失败率最高，达75%，CINⅠ最低，为7%所有的病人在激光治疗2年后有3位发现有侵犯性癌此外，Townsend和Richard报道100位病人用激光治疗，另100位病人用冷冻治疗，失败分别为11及7人，表示没有统计学上的差别因此他们的结论是，既然这两种方法的治疗结果都一样，就可考虑用于门诊，方便病人最不痛又可省钱的方法，

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就是冷冻和电灼。

激光治疗具有操作简便、治疗精确、组织愈合快及并发症少的优点。20世纪90年代有作者采用CO2光导纤维传输激光的报道，操作灵便，并可进入内腔治疗。Baggish等(1985)应用激光切割和气化综合治疗CIN，治愈率达97%对分娩影响甚少。有学者曾用激光锥切治疗473例CIN随诊5年以上，治愈率为96.6%，复发率为3.4%，认为激光锥切适用于颈管刮术阳性、阴道镜检查不满意、CIN面积大、35岁以上及拒绝保守治疗者。

(3)电凝治疗(electro coagulation diathermy)：国外不少报道用电凝治疗CIN，在美国、欧洲和澳洲一开始便很普遍，以后延及世界各个角落。对CIN的治疗效果，因为电灼治疗深度可达3～4mm，应该毫无疑问。对CINⅠ和CINⅡ的治疗，几乎也没有失败的报道，但极少数CINⅡ潜藏CIN Ⅲ甚或侵犯性癌，因此在治疗前应该仔细检查，包括阴道镜甚至切片，以及必要时的子宫颈扩刮术(dilatation and curettage，D&C)。对CIN Ⅲ，治疗失败率约13%零期癌有无腺体侵犯者没有区别。Chanen与Rome报道人数最多达1734人。所有病人(CINⅠ～CINⅢ)的失败率只有3%，都在门诊进行。只有少数病人需要深部电灼，才足以破坏较深的病变组织包括腺体，需要麻醉药，可能需要住院。至于可能发生的子宫颈狭窄(cervical stenosis)，其实很少，惟在深部电灼后发生的可能性比较高。不妨在电灼的同时行子宫颈扩刮术，可以减少此副作用的发生。优点是治疗面积较广，深度可达3～4mm，治疗效果可达90%～95%Chanen和Rome(1983)报道用电凝治疗CIN 1864例，其中2/3的病例为CIN Ⅲ级，一次治愈率为97%，但电凝不宜过深，否则会引起疼痛和术后出血，故治疗时常需麻醉。

(4)宫颈环状电切术(loop electrosurgical excision procedureLEEP)或转化区大环状切除(large-loop excision of the transformation zone，LLFTZ)：LEEP由法国学者Cartier(1981)首创，是一种新型电切疗法。20世纪90年代以来国外陆续报道采用LEEP术治疗CINALVarez等(1994)Messing等(1994)对锥切、激光和LEEP三种方法治疗CIN 110例进行随机研究，结果提示LEEP具有快速简便、廉价、并发症少、便于门诊治疗等优点近年对LEEP的诊治指征、切除范围和存在问题进行了较多的临床研究结合文献和经验，认为下列指征较为适宜。

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①LEEP术的指征：

A.LEEP作为诊断方法的指征：

a.细胞学为ASCUS或AGC阴道镜检查无明显异常者

b.细胞学或阴道镜检查怀疑HSIL。

c.阴道镜检查不满意，细胞学异常者。

B.LEEP治疗的指征：

a.持续CINⅠ无随诊条件者，或CINⅠ伴高危型HPV感染。

b.CINⅡ

c.CINⅢ中重度不典型增生。有报道LEEP治疗宫颈原位腺癌的复发率为29.0%，故原位癌尤其是原位腺癌不宜用LEEP治疗(Widrich等，1996)。

②LEEP的治疗范围及效果：LEEP术的锥切范围应超过宫颈病变外1mm，深度7mm，颈管深度15mm左右。若用于CINⅠ或ASC时宫颈深度和颈管深度均为4mm即可(卞美璐等，2000)LEEP治疗CIN的治愈率为89.4%～93.3%。并发症的发生率为2.7%～14.1%，主要是术后出血

③LEEP术存在的问题：LEEP这一新治疗方法的应用时间较短，存在不少问题，如LEEP能否作为排除浸润癌的诊断方法、是否适宜于原位癌的治疗、热损伤是否影响锥切边缘组织的病理评估、治疗不足或治疗过头等等，文献报道不一尚待进一步探讨。

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(5)宫颈锥切术：是国内外常用的传统治疗方法，欧洲曾广泛用于CIN的治疗，但因不少作者报道锥切术后残存病灶及复发率高，又有一定的并发症因此多数学者主张应严格掌握锥切的适应证，在年轻未育的原位癌患者的治疗中仍有一定地位，此外对病灶局限、拒绝或不能耐受大手术的CIN Ⅲ级者，亦可采用锥切术

锥状切除尤其适合重度CIN和CIS，既可诊断，又可治疗显微侵犯癌中如果只有极少的侵犯，也都可以考虑锥状切除。此手术经过阴道，若把切下的子宫颈倒过来看呈圆锥形，故又称锥状切除或圆锥切片。手术时子宫颈的转换区(transformation zone)即鳞状上皮和柱状上皮细胞交界处一定要看到，而宫颈管扩刮(endocervical curettage)的标本必须没有癌细胞。为了做好这个工作，通常先暴露子宫颈先用沾有生理盐水的棉棒将子宫颈表面的黏液洗干净，最后用4%醋酸均匀涂在子宫颈上，醋酸与上皮层病灶所产生的蛋白凝结而呈白色，切除部分的边缘就得涵盖所有的白色地带因此形状不一定是圆形，切口以病灶为准。当然需要多留些边缘，就是边缘不能有残留病灶。在阴道镜引导下做这个手术最好，惟一般临床医师如果事先已有良好的阴道镜检查结果，手术时候能用醋酸协助范围的测定，切下足够的边缘，当可减少残留病灶和复发，圆锥切下来的标本边缘仍有癌细胞的时候，需要第二次切除，因为在有问题的边缘偶尔会有侵犯癌。我们另外的建议是，可以先做抹片，如果抹片结果正常可以先观察。除非是有子宫颈狭窄影响了抹片的结果，才做第二次切除。

由于锥状切除一定合并做宫颈管扩刮手术，因此可使用麻醉药物，全麻、局麻均可。可使用深度镇静剂，时间为15～20min。手术用的刀片种类很多，如电刀、一般刀片以及激光刀无论在止血、病理判读上都几乎没有太多的差别。对比较常见的出血问题，电灼确实有很好的止血效果。手术结束前，若在伤口再放上一片止血网(surgicel)或泡沫胶(gel foam)，则止血效果更好相反用子宫颈上下的上皮向内口并将四周包起来的缝法(Sturmdorf suture)，止血效果一般。目前，这些合并症已不常见锥状切除后可能引发子宫颈狭窄以及子宫颈闭锁不全(incompetent cervix)，则更是少见。至于切除的边缘不易判读的CIN病人，如果在手术后第一年抹片都正常的话效果良好。以后出现不正常抹片的几率只有0.4%。Kolstad等人在追踪做了锥形切除的795例原位癌(CIS)5～25年后，发现复发原位癌仅有2.3%(19/795)，侵犯癌是0.9%(7/795)Bjerre等人的原位癌复发率则只有0.6%，侵犯癌为0.6%。依台北荣民总医院的统计(1998)，775位原位癌追踪5年以上原位癌的复发率为0.25%(2/775)，侵犯癌为0.13%(1/775)。

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环形切除(loop electrosurgical excision procedure.LEEP)在20世纪90年代风靡一时，是锥状切除的另一种方法，在可以见到子宫颈的转换区后做一个环状切除。一般深度可达5～8mm，也具有诊断和治疗效果。

20世纪90年代后文献中将传统的宫颈锥切术称为冷刀锥切(CKC)，在重视生存质量的今天，观念的更新和技术的提高，使人们重新认识到冷刀锥切在CIN诊断和治疗中的价值，目前CKC的临床应用增多，已成为CIN患者的一个重要治疗手段。

为减少锥切术后复发，锥切术时应强调以下几点：

①宜在碘染、VIA和(或)阴道镜下进行。

②切除范围包括阴道镜下所见异常病变、整个转化区、全部鳞柱交界及颈管下段，切除宽度在病灶外0.5cm，深度至颈管内口以下，一般2.0cm左右。

③锥切标本须作详细的病理检查，尤其是标本边缘和锥顶组织检查有无残存病灶。

锥切术后的近期并发症主要是出血(5%～10%)，远期并发症有宫颈管狭窄、宫颈内口松弛，以致发生晚期流产或早产等。

(6)全子宫切除术：是宫颈原位癌最常用而彻底的治疗方法，在癌前病灶，尤其是CINⅡ及CIN Ⅲ已经不再想生育的人，或者合伴有其他子宫、卵巢和输卵管疾病者，譬如良性肿瘤，通常都会做子宫切除；若合并有以前比较常见的子宫下垂(uterine prolapse)则多半会从阴道做全子宫切除(vaginal hysterectomy)。针对原位癌Kolstad等人提出的报告，238位接受子宫切除病人中，长期追踪5～25年的结果：复发率(原位癌)1.2%(3/238)，侵犯癌2.1%(5/238)与锥状切除比较，虽然有数字上的差别，但是没有统计学上的差别。跟Bjerre等人(3729人)的看法在统计学上几乎一样：子宫切除后原位癌的复发率0.9%，侵犯癌0.3%。

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至于手术为了减少复发，以往医师都会多切除部分上阴道。Creasman和Rutledge等人在分析861位病人后，强调没有这个必要，他们认为子宫颈原位癌的复发与切除阴道的多少无关。按各作者所分析人数的多少列在下表以供参考(表4，56)。

对已无生育要求或中老年的CIN Ⅲ级患者，全子宫切除术也是优先选择的治疗方法。但对是否同时切除部分阴道仍意见不一，Greasman及Rutledge曾研究发现原位癌的复发与阴道壁切除无关，主张不必扩大手术。Parson等(1978)强调切除适当的阴道壁，以最大限度地减少复发的危险。但人们注意到“高危原位癌”的问题，认为多个腺体、深层腺体、颈管高位及浅层病变广泛多中心性癌变，特别是最易波及阴道上段，对这类所谓“高危原位癌”的处理，单纯子宫切除显然不妥，施行筋膜外扩大全子宫切除或次广泛子宫切除较为适宜。

(7)放射治疗：凡有手术禁忌证或拒绝手术的原位癌患者，采用单纯腔内放疗即可。

(8)原位腺癌和腺上皮内瘤变的处理：由于对腺癌的自然发展史不甚了解对ACIS和CIGN处理的报道也很少，但最近几组研究值得引起关注。Poynor等(1995)报告28例ACIS锥切标本中40%有残存病灶，锥切边缘阴性者有43%复发，总复发率达47%，其中13.3%为浸润癌提示ACIS具有多病灶特点，常与浸润性腺癌并存Kenned等(1996)报道细胞学诊断无明确意义的不典型腺上皮细胞(AGUS)，77例中至少4%有浸润癌，13%有癌前病变，其中1例在4个月内发现腺癌，作者认为对这些“高危”患者需进一步评价，包括阴道镜、颈管刮术和内膜病理检查。Azodi等曾报告40例原位腺癌的治疗结果，冷刀锥切LEEP和激光锥切术后宫颈管内切缘阳性分别为24%、75%和57%，对有生育要求的患者，作者推荐CKC评价原位腺癌以排除浸润性腺癌，此外，对锥切活检边缘阴性和ECC阴性的原位腺癌也主张采用Ⅰ型子宫切除术。对ACIS和CIGN的处理目前尚无一致意见，鉴于其特有的生物学行为宜在仔细检查、全面评价、准确诊断后给予与CIN不尽相同的恰当处理。

预后

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Richart曾指出CIN的异型程度越高、累及上皮厚度越深，发展为浸润癌的可能性越大，反之级别低的CIN逆转到正常的机会越多。CIN有三种转归：①消退(或逆转)；②持续不变(或病情稳定)；③进展(或癌变)

1.CIN转归相关因素

(1)HPV型别：有研究提示HPV型别是CIN转归的相关因素(Richart等，1987)。持续高危HPV感染发生宫颈癌的危险性增加250倍。Campion等(1986)对100例CINⅠ级随诊2年余，高危HPV 16，18型阳性者，56%进展为CIN Ⅲ级，而低危HPV6型阳性者仅20%有进展。

(2)CIN程度：随CIN级别的增高发展到浸润癌的几率增加，大体上CIN有15%可发展为宫颈癌，其中CINⅠ、ⅡⅢ级发展到癌的危险性分别为15%、30%和45%见表7Mill等(1992)报道CINⅠ、Ⅱ、Ⅲ级进展到浸润癌的危险性分别为正常妇女的4倍、14.5倍和46.5倍。

(3)年龄：随年龄增长，CIN病变的逆转率下降。Mill等发现35～39岁CIN患者的总逆转率为77%，40岁以上则为61%。

(4)其他：如CIN的干预治疗、随诊时间等。

2.关于SPI的转归 多数学者认为SPI具有与CIN相似的临床和生物学特性，目前对SPI的转归虽有争议但20世纪80年代以来的几组报道提示HPV也有三种转归，且与HPV的型别有关。Rome和Chanan等(1987)报告259例未治疗的SPI，随诊18个月其中16%有进展，39%持续不变，45%消退Syrjanen等(1987)报道宫颈细胞学诊断HPVⅠ的513例中，25%进展为CIN，60%持续不变，14%消退。

3.宫颈原位癌的转归 多数认为原位癌可进展为浸润癌，仅少数自然消退或经活检后消失也有作者认为原位癌不会自然消退Mcindoe等(1984)报道300例未治疗的原位癌，随访10～20年，转浸润癌率分别为18%和36%。杨学场等(1992)观察了69例拒绝治疗的原位癌患者，其中26%在平均5.2年内发展为浸润癌。

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预防

有些学者认为不需特殊治疗，可随访观察，因为低的HPV感染而致的阴道镜下所见的轻度病灶，其恶变的机会较小。有些认为应进行治疗，因为少部分CINⅠ为高危型HPV感染，其有赘生性趋向。

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