地奥司明的合成方法

地奥司明化学名称：7一[[-6—0一(6-脱氧一 —L一吡喃甘露糖基)．3-D一吡喃(型)葡萄糖基]氧]-5一羟基一2一(3-羟基4-甲基苯基)4H一1一苯并吡喃4一酮。分子式为C： H 0 ，相对分子量为608．54。

作用机制

1. 增强静脉张力

地奥司明可增强静脉张力，在高温及机体酸中毒时仍不例外，明对于静脉有特异的亲和性，而不影响动脉系统。

2. 改善微循环

地奥司明可明显降低白细胞与血管内皮细胞的黏附，移行，崩解释放炎性物质，，从而降低毛细血管的通透性及增强其张力，地奥司明还具有降低血液黏稠度，增强红细胞流速的功能，从而减少微循环淤滞情况。

3. 促进淋巴回流

地奥司明增加淋巴引流速度以及淋巴管收缩作用，从而加快组织问液的回流，改善淋巴回流，减轻水肿。

4. 微粒化技术

地奥司明采用了独特的微粒化技术，即将直径为20 m的药物颗粒转为直径仅为2 m的微粒，使得药物与小肠黏膜的接触面积增加了20倍，吸收能力比未微粒化的地奥司明增加4倍，临床疗效增加>30％。

临床疗效

1.痔疮

2.慢性静脉功能不全

地奥司明的生产方法

地奥司明生产方法

一

该方法是在橙皮苷中加入高沸点溶剂，减压自蒸馏以带去橙皮苷中的结晶水，然后加入重量为3-20倍橙皮苷重量的反应溶媒，重量为0.3-0.6倍橙皮苷重量的碘，在80-120℃之间反应8-20个小时，减压浓缩，再加入碱水溶液，在30-80℃之间水解1-8个小时，用稀酸调节ph值为酸性，过滤得到的固体产品，水洗涤到中性，干燥得地奥司明，稀酸可采用稀盐酸或稀硫酸或稀醋酸等，pH为3-6效果更佳。

上述的高沸点溶剂为二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，哌啶，吡啶，吗啉中的一种，反应溶媒为吡啶或二甲基甲酰胺，碱水溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾溶液中的一种。

地奥司明生产方法二

原理同一：

材料与仪器

吡啶，碘，甲醇，氢氧化钠，盐酸均为分析纯，橙皮苷(92．56％ ，陕西惠丰制药有限公司)，磁力搅拌器 (巩义市杜甫仪器厂)。

合成方法

地奥司明的合成路线如图1所示。精密称取橙皮苷，加入5倍量的吡啶(v／w)充分搅拌使之溶解，然后加入橙皮苷的1／2倍量(w／w)的固体碘在90～95℃下回流搅拌反应10 h，减压浓缩呈糊状，充分回收吡啶，浓缩物呈红棕色。然后加入等量的甲醇充分溶解杂质，如此操作3次，直至甲醇液几近澄明后，过滤，沉淀物为粗品地奥司明，颜色呈灰白色。滤液回收甲醇，粗品以纯化水充分洗涤去除残留的有机试剂。粗品地奥司明以5％(w／w)的氢氧化钠溶解至pH 1l后加入5％(w／w)溶性炭在70~C下水解l h，板框压滤，滤液呈红棕色，此时滤液以1：l盐酸调pH 9～10，充分搅拌，生成浅黄色沉淀过滤，滤饼以纯化水洗至中性后烘干，称重，测含量；过滤的滤液再次以l：l盐酸调pH7左右，得到棕褐色沉淀，压滤，滤饼以纯化水洗去水溶性杂质，洪干，称重，测含量．

地奥司明合成方法三

这个过程是目前最理想的通过橙皮苷制备地奥司明的方法，该过程利用HPLC使橙皮苷的含量少于1%.该过程选择在90-105℃之间反应9-10个小时。通过观察发现，在低于90℃

下反应的地奥司明的转化率要比温度高于105℃时小，碘的升华会导致反应物更少的转化为地奥司明，因此会影响地奥司明的制备及纯度。

制备纯地奥司明的过程包括（a）在回收吡啶的条件下使橙皮苷与碘反应，然后在反应中加入大量的乙醇，以减少isorhoifin和香叶木素等杂质，在从步骤a得到的固体中加入硫代硫酸钠溶液来分离粗地奥司明，通过使用二甲基甲酰胺来使粗地奥司明结晶：即以具体的比例将其与水混合，然后用蒸馏水和酸处理以除去挥发性杂质。

应用实例一

在2L的洁净玻璃容器中将100g橙皮苷，700ml吡啶，9.8g的NaOH和45.6g的碘混合，将得到的溶液加热到95℃-105℃，加热9-10小时，通过HPLC来控制反应中地奥司明的含量小于1%，吡啶通过蒸馏完全回收，在所产生的固体中加入甲醇，将反应物料加热回流，并在室温下过滤，从母液中回收碘，在所得到的固体中加入900ml硫代硫酸钠溶液，含水5%的NaOH溶液，用浓硫酸调节ph为2-4，然后过滤，得到纯净的地奥司明。产量：80-86g。

应用实例二

取例一中制备的粗地奥司明100g和1800ml的二甲基甲酰胺在3l的结晶玻璃容器内混合，将反应物加热到90-95℃以得到澄清的溶液，在90-95℃时加入200ml水，保持30分钟，然后将反应物冷却和过滤，可以收集到含水的固体。

将此含水的固体置于3L的洁净玻璃容器中，加入900ml水，900ml含水5%的NaOH溶液，在50℃的真空条件下蒸馏出约900ml的水，收取1000ml水，在反应物中加入炭，通过硅藻土进行过滤，用硫酸调节ph在1.8-2.2，搅拌30min，过滤，用热水洗涤，将固体干

燥，产量：80-85g 纯度99.9%

应用实例三

取例一中制备的粗地奥司明100g，在5l洁净的玻璃容器中与1800ml水和1800ml二甲基甲酰胺混合，将所得溶液加热到90-95℃得到浆状物，并保持30min，然后将反应物过滤，用热水洗涤，干燥所得到的固体，产量90-95g，纯度97%

应用实例四

取例一中制备的粗地奥司明100g和1800ml的二甲基甲酰胺在3l的结晶玻璃容器内混合，将所得溶液加热到90-95℃，在90-95℃时加入360ml的水并保持30min，将反应物过滤兵用热水洗涤，干燥所得固体，产量：90-95g，纯度99.5%

应用实例五

取例一中制备的粗地奥司明100g和1800ml的二甲基甲酰胺在3l的结晶玻璃容器内混合，将所得溶液加热到90-95℃以得到澄清溶液，在90-95℃的条件下加入900ml的水并保持30min，将反应物过滤，用热水洗涤，干燥所得的固体，产量90-95g，纯度98.8%

应用实例六

在2l洁净的玻璃容器中使100g橙皮苷，700ml回收吡啶，9.8gNaOH与45.6g碘混合，将所得溶液加热到95-105℃加热9-10小时，反应利用HPLC来控制，吡啶通过蒸馏被完全回收，在得到的固体中加入甲醇，将反应物加热回流并在室温下冷却，得到的固体中加入900ml硫代硫酸钠溶液，含水量5%的NaOH溶液，用浓硫酸调节ph为2-4，将反应物过滤

就得到了粗地奥司明，粗地奥司明产量：80-86g，纯度为98.6%

应用实例七

在2L洁净的玻璃容器中使100g橙皮苷，700ml回收吡啶，9.8gNaOH，和48g纯度为95%的回收碘混合，将所得溶液加热到95-105℃加热9-10小时，反应由HPLC控制使橙皮苷含量少于1%，吡啶通过蒸馏来回收，在得到的固体中加入甲醇，将反应物加热回流并在室温下冷却，得到的固体中加入900ml硫代硫酸钠溶液，含水量5%的NaOH溶液，用浓硫酸调节ph为2-4，将反应物过滤就得到了粗地奥司明，粗地奥司明产量：80-86g，纯度为95.3%

地奥司明合成方法四

应用实例一

以15ml吡啶作为催化剂，将72g橙皮苷，288ml醋酸酐和300ml醋酸酐煮沸回流144小时，控制反应直到波长264至280纳米之间的吸收峰消失，然后一个新的最大值出现在330nm处，然后反应混合物在旋转蒸发器中在真空条件下旋转浓缩，残渣用掺20ml乙醇的1200ml乙酸乙酯进行萃取，并在回流条件下煮沸一小时，将混合液过滤压缩干燥，残渣在真空干燥柜中进行干燥，产量达到107.5g，取38.5g溶于280ml冰醋酸，然后在含6.05g溴的30ml冰醋酸中进行溴化，然后混合物通过旋转蒸发器进行压缩干燥，可得到残渣41.8g，将残渣溶解在150ml的甲醇中，掺入溶有36gNaOH的180ml水，于50℃搅拌一小时，

通过加入120ml冰醋酸，在70℃下搅拌30min，可析出地奥司明。沉淀在吸滤器中

过滤，依次用甲醇，水，甲醇洗涤，在干燥柜中60℃下进行干燥，原始产量：17克相当于71%的产量。溴含量：0.51%

取得到的地奥司明10g，溶解于含24gNaOH的120ml水中，掺入100ml甲醇，100ml吡啶，在50℃条件下搅拌一小时，通过加入100ml冰醋酸，并在70℃条件下搅拌30min，可以析出地奥司明，过滤，依次用甲醇，水，甲醇洗涤，在60℃下干燥可得到净含量为9.2g的地奥司明，其中含溴0.07%

应用实例二

将72g橙皮苷，288ml醋酸酐和300ml冰醋酸的混合物在150毫升吡啶催化剂作用下回流煮沸，控制反应直到波长264至280纳米之间的吸收峰消失，然后一个新的最大值出现在330nm处，这发生在86小时后。然后，将混合物在旋转蒸发器中蒸发，残渣溶解在1000毫升乙酸乙酯之后加入20毫升乙醇回流煮沸2小时。过滤后将乙酸乙酯蒸馏出去，所得到的残渣在真空干燥箱中干燥。产量达105.5克。

将25g这种乙酰化中间体产物溶于200ml乙酸乙酯中，然后在含有4.35g溴的50ml乙酸乙酯中进行溴化，将得到的溶液蒸干，残渣溶解在100ml甲醇中，加入含25gNaOH的130ml水中，在50℃下搅拌一小时后加入100ml冰醋酸，然后将混合物加热到70℃以析出地奥司明，抽滤和洗涤后，与例一描述的过程一致，在60℃下干燥，可以得到含量为68.2%的地奥司明11.6g，纯化过程与例一的方式一致。

应用实例三

以75ml吡啶作为催化剂，将72g橙皮苷，300ml醋酸酐和150ml冰醋酸混合，煮

沸回流，直到控制分光光度计在264-280nm处的吸收消失，并且在330nm处出现一个新的最大值，这显示了完整的反应，将发生在反应23小时之后，将溶液分成三份，将其中一份蒸干，残渣溶于150ml氯乙烯，和容有6.7g溴的50ml氯乙烯中，然后加入100ml甲醇和200ml浓NaOH和水的混合液（比例为1:1），在45℃条件下搅拌30min，然后利用冰醋酸调节ph为5.6，加热到70℃，然后在此温度下搅拌30min，然后将混合液进行抽滤，并依次用甲醇，水，甲醇洗涤，在60℃下进行干燥，可以得到原产量为16g的地奥司明，相当于理论产量的67%（根据橙皮苷计算），纯化过程与例一的方式一致。

应用实例四

将24g橙皮苷，100ml冰醋酸和340ml醋酸酐混合，加入16g结晶醋酸钠，煮沸回流，直到控制分光光度计在264-280nm处的吸收消失，并且在330nm处出现一个新的最大值，这显示了完整的反应，将发生在反应21小时之后，将混合物在真空条件下蒸干，残渣加入100ml氯乙烯后煮沸，将不溶的醋酸钠过滤掉，然后在6.5g溴（溶于50ml氯乙烯）中直接溴化，然后加入160ml甲醇，100ml浓NaOH溶液，和100ml水，在50℃下搅拌45min，然后用分液漏斗分出氯乙烯，水层通过精馏分出甲醇，然后加入160ml吡啶，利用醋酸调节ph值为5.8，有地奥司明析出，得到的悬浮液在70℃条件下搅拌30min，冷却后抽滤，依次用甲醇，水，甲醇洗涤，然后在60℃条件下干燥，可以得到15.7g地奥司明，相当于理论产量的65.5%其中溴含量为0.22%

取10g这样的地奥司明，溶解在50ml的10%NaOH溶液中，加入50ml吡啶，在50℃条件下搅拌一小时，以冰醋酸沉淀，用甲醇和水洗涤，在60℃下干燥，可以得到9.8g的纯地奥司明，含溴量为0.063%

应用实例五

将48g橙皮苷，320g醋酸酐和6g醋酸钾煮沸回流，直到与例一到四描述相同，可以确定完全反应，这发生在5小时之后，由于取消了一个样本，制备的总产量减少到355.5g，取177.7g这样的样品在旋转干燥器中蒸干，然后加入250ml氯乙烯煮沸，直到完全成为溶液，此溶液没有提前除去醋酸钾，加入含6.05g溴的50ml氯乙烯进行溴化，然后加入160ml甲醇，和200ml浓NaOH的水溶液（比例为1:1），然后在50℃下搅拌1h，用分液漏斗分出氯乙烯，在水层中加入160ml吡啶，然后用醋酸调节ph为7，为了析出地奥司明将混合物加热到70℃并在此温度下搅拌30min，冷却后，将地奥司明抽滤，首先用甲醇/水（比例为1:1），其次用水，最后用甲醇洗涤，然后在60℃下干燥，这就实现了18.0g的地奥司明产量，相当于理论产量的79.3%，含溴量约为0.19%