p-STAT3及Twist在乳腺浸润性导管癌(非特殊类型)中的表达及相关性分析

中南医学科学杂志２０１７年３月第４５卷第２期　ＤＯＩ：１０．１５９７２／ｊ．ｅｎｋｉ．４３—１５０９／ｒ．２０１７．０２．００２　．１１３　基础医学・　ｐ－ＳＴＡＴ３及Ｔｗｉｓｔ在乳腺浸润性导管癌（非特殊类型）中的　表达及相关性分析　谭秋芬，胡惠军，范晓娟，胡雪梅，邹伟文，林小龙　（广州医科大学附属惠州医学惠州市第三人民医院病理科，广东惠州５１６００２）　摘　要：　目的探讨磷酸化信号传导与转录激活因子３（ＳＴＡＴ３）和Ｔｗｉｓｔ在乳腺浸润性导管癌组织中的表达　利用免疫组织化学染色的方法检测６Ｏ例乳腺浸润性导管癌组织及其相应癌旁ｘＴ＿常　情况及其临床意义。　方法组织中ｐ－ＳＴＡＴ３和Ｔｗｉｓｔ蛋白表达，分析两者的相关性以及两者的表达率与乳腺浸润性导管癌患者临床病理特征　的关系。　结果ｐ－ＳＴＡＴ３和Ｔｗｉｓｔ蛋白在乳腺浸润性导管癌中的阳性率明显高于癌旁正常组织的阳性率。ｐ．　ＳＴＡＴ３和Ｔｗｉｓｔ蛋白在乳腺癌晚期、淋巴结及脉管及组织学分级为Ⅲ一Ⅳ级的患者中阳性率明显增高．但两者在不　同年龄及肿瘤大小不同的患者中阳性表达率不变。在乳腺浸润性导管癌组织中，ｐ．ＳＴＡＴ３和　ｒｗｉｓｔ蛋白的表达呈　正相关性。　结论ｐ－ＳＴＡＴ３与Ｔｗｉｓｔ蛋白的表达在乳腺浸润性导管癌中具有明显的相关性．且两者的阳性率在　淋巴及脉管转移、分化较差及晚期的患者中明显升高。这些结果表明磷酸化的ＳＴＡＴ３蛋白可能通过上调Ｔｗｉｓｔ表　达促进乳腺浸润性导管癌的侵袭和转移。　关键词：ｐ－ＳＴＡＴ３；Ｔｗｉｓｔ；　乳腺浸润性导管癌：　免疫组织化学　中图分类号：Ｒ７３７．９　文献标识码：Ａ　Ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓ　ａｎｄ　ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｐ－ＳＴＡＴ３　ａｎｄ　ｔｗｉｓｔ　ｉｎ　ｎｏ　ｓｐｅｃｉａｌ　ｔｙｐｅ　ｏｆ　ｉｎｖａｓｉｖｅ　ｄｕｃｔａｌ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｏｆ　ｂｒｅａｓｔ　ＴＡＮ　Ｑｉｕｆｅｎ，ＨＵ　Ｈｕｉｊｕｎ，ＦＡＮ　Ｘｉａｏｊｕａｎ，ｅｔ　ａｌ　（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆＰａｔｈｏｌｏｇｙ，Ａｆｌｉｆａｔｅｄ　Ｈｕｉｚｈｏｕ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ｔｈｅ　Ｔｈｉｒｄ　Ｐｅｏｐｌｅ’Ｓ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆＨｕｉｚｈｏｕ，　Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｈｕｉｚｈｏｕ　５　１　６００２，Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ，Ｃｈｉｎａ）　Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　Ｔｏ　ｓｔｕｄｙ　ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓ　ｏｆ　ｐ－ＳＴＡＴ３　ａｎｄ　Ｔｗｉｓｔ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｎｏ　ｓｐｅｃｉａｌ　ｔｙｐｅ　ｏｆ　ｉｎｖａｓｉｖｅ　ｄｕｃｔｌａ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　（１ＤＣ）ｏｆ　ｂｒｅａｓｔ　ａｎｄ　ｔｏ　ｎａａｌｙｚｅ　ｉｔｓ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｃｅ．　Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ｍｅｔｈｏｄ　Ｗａｓ　ｕｓｅｄ　ｔｏ　ｄｅｔｅｃｔ　ｔｈｅ　ｅｘＤＩ℃ｓ—　ｓｉｏｎｓ　ｏｆ　ｐ－ＳＴＡＴ３　ｎｄ　ａＴｗｉｓｔ　ｉｎ　６０　ｃａｓｅｓ　ｏｆ　ＩＤＣ　ｏｆ　ｂｒｅａｓｔ　ａｎｄ　ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ　ｔｕｍｏｒ—ａｄｉａｃｅｎｔ　ｎｏｒｍａｌ　ｂｒｅａｓｔ　ｔｉｓｓｕｅｓ．Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ　ａｎａｌｙ．　ｓｉｓ　ｗａｓ　ｃａｒｒｉｅｄ　ｏｕｔ　ｔｏ　ａｎａｌｙｚｅ　ｔｈｅ　ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｐ－ＳＴＡＴ３　ａｎｄ　Ｔｗｉｓｔ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，ａｎｄ　ｔｈｅ　ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ　ｏｆ　ｔｈｅｓｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓ　ｔｏ　ｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ　ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ．Ｒｅｓｕｌｔｓ　Ｔｈｅ　ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｒａｔｅｓ　ｏｆ　ｐ－ＳＴＡＴ３　ａｎｄ　Ｔｗｉｓｔ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ＩＤＣ　ｏｆ　ｂｒｅａｓｔ　ｔｉｓ—　ｓｕｅｓ　ｗｅｒｅ　ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔｌｙ　ｈｉｇｈｅｒ　ｔｈａｎ　ｔｈｏｓｅ　ｉｎ　ｈｅｔ　ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ　ｔｕｍｏｒ—ｄｊａａｃｅｎｔ　ｎｏｒｍａｌ　ｂｒｅａｓｔ　ｔｉｓｓｕｅ．Ｔｈｅ　ｏｓｐｉｔｉｖｅ　ｒａｔｅｓ　ｏｆ　ｐ－ＳＴＡＴ３　ｎｄ　Ｔｗａｉｓｔ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｗｅｒｅ　ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔｌｙ　ｈｉｇｈｅｒ　ｉｎ　ｌｙｍｐｈ　ｎｏｄｅ　ｍｅｔａｓｔｓｉａｓ，ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ　ｇｒａｄｅ（１ｌＩ）ａｎｄ　Ｖａｓｃｕｌｒａ　ｉｎｖａｓｉｏｎ．Ｐ．ＳＴＡＴ３　ｎｄ　ａＴｗｉｓｔ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｈａｄ　ｎｏ　ｃｈａｎｇｅ　ｉｎ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ　ａｇｅ　ａｎｄ　ｔｕｍｏｒｄｉａｍｅｔｅｒＴｈｅ　ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｒａｔｅ　ｏｆ　ｐ－ＳＴＡＴ３　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｗａｓ　ｐｏｓｉｔｉｖｅｌｙ　ｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ　．ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｒａｔｅ　ｏｆ　Ｔｗｉｓｔ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎｓ　Ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｐ－ＳＴＡＴ３　ａｎｄ　Ｔｗｉｓｔ　ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｗａｓ　ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔｌｙ　ｃｏｒｒｅｌａ—　ｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｉｎｖａｓｉｖｅ　ｄｕｃｔａｌ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｏｆ　ｂｒｅａｓｔ，ａｎｄ　ｔｈｅ　ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｒａｔｅ　ｏｆ　ｐ－ＳＴＡＴ３　ａｎｄ　Ｔｗｉｓｔ　Ｗａｓ　ｓｉｎｉｇｉｆｃａｎｔｌｙ　ｈｉｇｈｅｒ　ｉｎ　ｌｙｍｐｈａｔｉｃ　ａｎｄ　ｖａｓｃｕｌａｒ　ｍｅｔｓｔａｓｉｓ，ｐｏｏｒａｌｙ　ｄｉｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ　ａｎｄ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｓｔａｇｅ．ｈｅｓｅ　ｒｅｓｕｌＴｔｓ　ｉｎｄｉｃａｔｅ　ｔｈａｔ　ｐ－ＳＴＡＴ３　ｍａｙ　ｐｌａｙ　ａｎ　ｉｍｐｏｒｔａｎｔ　ｒｏｌｅ　ｉｎ　ｉｎｄｕｃｅｄ　ｉｎｖａｓｉｏｎ　ａｎｄ　ｍｅｔａｓｔｓｉａｓ　ｉｎ　ｎｏ　ｓｐｅｃｉａｌ　ｔｙｐｅ　ｏｆ　ＩＤＣ　ｖｉａ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｔｗｉｓｔ．　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｓｉｇｎａｌ　ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ　ａｎｄ　ａｃｔｉｖａｔｏｒ　ｏｆ　ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ　３；ｍａ　ｏｆ　ｂｒｅａｓｔ；　ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｅｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｔｗｉｓｔ；　ｉｎｖａｓｉｖｅ　ｄｕｅｔａ１　ｃａｒｃｉｎｏ—　收稿日期：２０１６－１卜０９；修回日期：２０１７—０２—０２　基金项目：国家自然基金（编号８１６００３４２）；广东省医学科研基金（编号Ａ２０１５６２０）　通讯作者。Ｅ－ｍａｉｌ：ｘｉａｏｌｏｎｇ８８０１０１＠１２６．ｃｏｒｎ．　ｌ１４　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅ－ＪＩｌｕ　ｒＩ１ａｌ　ｏｆ　Ｃｅｎｔｒａｌ　Ｓｏｕｔｈ　Ｃｈｉｎａ，Ｍａｒ（－ｈ　２０　１　７，Ｖｏ１．４５，Ｎｔ１．２　乳腺癌足女性常　的恶性肿瘤之　，近年来其发　数．汁数８个视野，取平均值进行分析　。　病牢逐年Ｊ二升并旱现…年轻化的趋势　造成乳腺痛死　的原　很多，其中最主要的原因是肿瘤细胞的侵袭　及转移。　研究发现，核转录闪子ＳＴＡ　１３的磷酸化，ｎｒ　以介　多种信号分子．州控肿瘤细胞增殖及凋亡影响　】．４统计分析　川ＳＰＳＳｌ０．０进行数据统汁。　巾计挝资料采川ｔ检验，计数资料采用ｘ　枪验及　Ｓｐｅａｌ　ａｎ相天分析对数据进行分析，Ｐ＜０．０５表爪雄　异有统计学意义　、　肿瘤进　，但其作ＪｔＪ＃Ｌ￥０尚不明确。而ｒｒＷｉｓｌ作为重　要的转求　子，其能够诱导肿瘤细胞的Ｌ皮一问质转　２　结　果　化，促进肿瘤细胞的增赡和分化，其过度表达与多种恶　性｝ＪｌＩＩ瘤的转移和预后小良仃Ｚ－　．然　口前　乳腺浸　２．Ｉ　乳腺浸润性导管癌中Ｉ卜ｓＴＡ　ｒ３及Ｔｗｉｓｌ蛋白的　润，　导符癌的研究『Ｉ１尚未　关于ｐ—Ｓ．ｒＡ　ｒ３及Ｔｗｉｓｔ相　天，Ｐｔ－：ｌｆ，＇ｊ－Ｊ￣道　ｌ大ｌ此，小文采取免疫组化的力‘法对乳腺　浸｝ｎｊ　导管癌中ｐ－ＳＴＡＴ３及　ｒ、　ｓｔ的表达进行检测，同　时分析ｌｌ＾ｊ肯关系，以及　与乳腺浸润性导管癌各临　床　ｋＬｔｑ！ｌｖ，ｌ素问的关系，从ｌｆＩｆ探讨两者　乳腺癌癌变过　程Ｉｌ１的意义，进一步『ＩＪ】确乳腺癌进展的ｒ，Ｊ‘能机制，为乳　腺煽治疗提供新的途　、　１　材料与方法　１．１　标本收集　选择本院病理科２０ｌ２年１月～　２０ｌ５　ｌ２月的乎术切除乳腺浸润性导箭癌患者的　标小制成的蚶块６０例及２０例癌旁组织作为对照。　所仃的标小川１０％『１１性【｝Ｉ醛进行同定并且ｊｆｊ石蜡　包　，ＨＥ切片则由副离以上的病理医生确诊。所　何患　痫柃前均未进行任何治疗，均仃完整的临床　及痫州资料　、乳腺癌病理学分型及组织学分级参照　２００３年乳腺癌ＷＨ（）分类和分级标准　。　１．２　实验试剂　鼠抗人Ｔｗｉｓｔ单范降抗体（Ｈ一　８１，ＳＣ１５３９３）及兔抗人ＳＴＡＴ３多克隆抗体均购于　Ｓａｎ！ａ（：ｒＩｌＺ公州．ｓＰ试剂盒及ＤＡＢ　色剂均购自武　汉　ｆ　德　卜物技术ＪＩ：发仃限公司　１．３　免疫组织化学染色　所有标本经１０％ｒｆＪ．性　甲　定，　蜡包埋，以４　ｍ厚度连续切片，常规　脱蚶和水化后，免疫组织化学参照ｓＰ试剂盒说明　书操作步骤进行，ＤＡＢ　色，苏术素复染，封片　免　疫　ｌ【化结果的判断：ｐ－ＳＴＡＴ３蛋白的『５【】性表达定位　丁胞核；『ｎｆ　Ｔｗｉｓｔ蛋Ｉ　性表达则定化丁细胞浆　其Ｉ１１缚张切片细胞的阳性强度按：无着色、淡黄色、　棕战　和棕褐色分）ｊｌＪｉ　０，ｌ，２，３分：着色　积则通　过：尢荷色、着色＜１／３．着色１／３～２／３，符色＞２／３分　圳　０，１，２．３分．．随后根据这两项的得分之和对结　果进行削定：＜３分为＿Ｊ；］性，≥３分则为　ｒ　每张　叻片均选取代表性的　域存２００倍税野下进行计　表达　ｐ—ＳＴＡＴ３　的『５ｆ｛性　达定位于细胞核，　３８例（６３．３％）乳腺浸润性导钳癌的病例呈阳悱　达，　癌旁　常组织巾只有４例（２０％）弱表达（，）＜　０．０１）　Ｔｗｉｓｔ　ｔ　ｆ的Ｉ５ｆ］性表达定位＿ｒ胞浆，浸涧　导管癌组织叶ｌ　４４例（７３．３％）Ｔｗｉｓ！表达　，ＩｆＩ『癌　旁组织巾只有５例（２５％）弱表达（　ｌ、表１）。　一一　一一　表１　ｐ－ＳＴＡＴ３及Ｔｗｉｓｔ蛋白在乳腺浸润性导管癌及　癌旁正常组织中的表达情况（例，％）　２．２　ｐ－ＳＴＡＴ３蛋白与Ｔｗｉｓｔ蛋白的相关性分析　２结果提示ｐ－ＳＴＡ　ｒ３表达与ｒｒＷｉｓｌ蛋ｌ，｛　卡兀火　（均，　＜０．００１）　、　中南医学科学杂志２０１７年３月第４５卷第２期　表２　Ｐ．ＳＴＡＴ３蛋白与Ｔｗｉｓｔ蛋白在乳腺浸润性　导管癌的相关性分析（例）　２．３不同临床病理特征的乳腺浸润性导管癌患者　中Ｐ—ＳＴＡＴ３及Ｔｗｉｓｔ蛋白阳性表达率的比较　由　表２及表３可知，ｐ－ＳＴＡＴ３及Ｔｗｉｓｔ蛋白表达率在组　织分级为Ⅲ级、发生淋巴结转移及脉管转移、临床分　期为Ⅲ一Ⅳ期的患者中表达率均明显升高（均Ｐ＜　０．０５）；而在不同年龄及肿瘤大小不同的患者中表　达率变化不大（Ｐ＞０．０５）。见表３、表４。　襄３不同临床病理特征的乳腺浸润性导管癌（非特殊型）　患者中ｐ－ＳＴＡＴ３蛋白阳性表达率的比较（例，％）　３　讨　论　信号传导及转录活化子信号通路异常活化与肿　瘤发生发展密切相关。ＳＴＡＴ３是信号传导与转录　激活因子家族的重要成员之一。ＳＴＡＴ３的活化受其　上游的Ｊａｎｕｓ激酶（ＪＡＫ）的调控。活化的ＪＡＫ可以　通过募集胞浆中的单体ＳＴＡＴ３分子，促进ＳＴＡＴ３的　酪氨酸磷酸化，从而使ＳＴＡＴ３形成同源或异源性的　二聚体，进而制其从受体上脱离，进入胞核与相应靶　１１５　表４不同临床病理特征的乳腺浸润性导管癌（非特殊型）　患者中Ｔｗｉｓｔ蛋白阳性表达率的比较（例，％）　基因的ＳＴＡＴ３位点结合．调节靶基因转录［７］。ＳＴＡＴ３　信号活化能通过诱导肿瘤血管生成及细胞外基质降解　参与肿瘤的侵袭转移［引。本课题组发现ｐ　ＳＴＡＴ３在乳　腺浸滑『生导管癌（非特殊类型）中表达明显高于癌旁组　织。且进一步分析其与临床病理特征的关系，发现Ｐ．　ＳＴＡＴ３的表达率在发生淋巴结及脉管转移、临床分期Ⅲ　及Ⅳ期、组织学分级Ⅲ级的浸滑ｆ生导管癌患者中明显升　高（Ｐ＜０．０５），提示ＳＴＡＴ３的活化可能参与调控乳腺浸　滑Ｉ生导管癌（非特殊类型）的进展。　Ｔｗｉｓｔ作为肿瘤调控的重要靶标，能通过干预Ｐ５３　肿瘤抑制基因通路，诱导上皮一间质转变抑制细胞分　化等调节肿瘤的侵袭和转移　］。国外的研究显示，　Ｔｗｉｓｔ可作用于Ｐ５３依赖性和非依赖性通路以及ＮＦ．　ＫＢ通路调控细胞凋亡，促进肿瘤的形成．并且调控Ｅ—　ｂｏｘ启动子的表达，诱导上皮间质转化的发生。抑制Ｅ．　ｃａｄｈｅｆｉｎ的转录，降低肿瘤细胞的黏附性，促进上皮来　源肿瘤（如前列腺癌、乳腺癌和消化道肿瘤等）的发生　及转移　Ｈ］。此外，Ｔｗｉｓｔ的上调可增强血管内皮生长　因子的表达，促进血管生成，加快肿瘤侵袭及转移＿ｌ引。　而Ｙａｎｇ等口　在裸鼠的乳腺癌模型中研究提示，在　Ｔｗｉｓｔ蛋白表达越高的乳腺癌细胞越容易发生转移。　本研究中Ｔｗｉｓｔ阳性表达率在乳腺浸润性导管癌与癌　旁组织间的阳性表达存在有显著差异．提示Ｔｗｉｓｔ可能　在乳腺癌的进展中发挥了重要的作用。为进一步探讨　Ｔｗｉｓｔ表达与乳腺癌进展的关系，分析了Ｔｗｉｓｔ表达与　１ｌ６　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｅｎｔｒａｌ　Ｓｏｕｔｈ　Ｃｈｉｎａ，Ｍａｒｃｈ　２０１７，Ｖｏ１．４５，Ｎｏ．２　不同临床病理特征的关系，结果发现．乳腺浸滑ｌ生导管　癌（非特殊类型）的组织中Ｔｗｉｓｔ的阳性表达率在发生　脉管浸润、分化程度较差及晚期的患者中表达率明显　升高．这些结果与蔡凤林［”］和王伟＿１　］等课题组的研究　相一致，表明Ｔｗｉｓｔ参与乳腺浸润性癌的侵袭及转移。　大学学报，２００９，３８（１２）：９０７．９１２．　［６］　叶入裴，肖秀丽，龙汉安，等．Ｔｗｉｓｔ蛋白在乳腺癌中的　表达及临床意义［Ｊ］．现代医学，２０１６，４４（４）：４５８—４６１．　【７　ｌ　Ｚｈａｏ　Ｃ，Ｌｉ　Ｈ，Ｌｉｎ　ＨＪ，ｅｔ　ａ１．Ｆｅｅｄｂａｃｋ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＳＴＡＴ３　ａｓ　ａ　ｃａｎｃｅｒ　ｄｒｕｇ—ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ『Ｊ　１．Ｔｒｅｎｄｓ　Ｐｈａｒ．　ｍａｃｏｌ　Ｓｃｉ，２０１６，３７（１）：４７—６１．　在Ｔｗｉｓｔ的基因中存在ＳＴＡＴ３结合的位点，提　示活化的ＳＴＡＴ３可能通过调节Ｔｗｉｓｔ的表达影响肿　瘤细胞发生ＥＭＴ，促进肿瘤的侵袭及转移　１　。因　［８］Ｔａｎ　ＦＨ，Ｐｕｔｏｃｚｋｉ　ＴＬ，Ｓｔｙｌｌｉ　ＳＳ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ｒｏｌｅ　ｏｆ　ＳＴＡＴ３　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｉｎ　ｍｅｄｉａｔｉｎｇ　ｔｕｍｏｒ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｔｏ　ｃａｎｃｅｒ　ｔｈｅｒａｐｙ　［Ｊ］．Ｃｕｒｒ　Ｄｒｕｇ　Ｔａｒｇｅｔｓ，２０１４，１５（１４）：１３４１—１３５３．　［９］Ｓｈｉｏｔａ　Ｍ，Ｉｚｕｍｉ　Ｈ，Ｏｎｉｔｓｕｋａ　Ｔ，ｅｔ　１．ａＴｗｉｓｔ　ａｎｄ　ｐ５３　ｒｅｃｉｐ—　此，本课题组对两者在乳腺浸润性导管癌（非特殊　类型）中的相关性进行分析。结果显示，在乳腺浸　润性导管癌（非特殊类型）中，Ｐ．ＳＴＡＴ３的表达与　Ｔｗｉｓｔ表达成正相关．提示ＳＴＡＴ３的活化可能通过调　控Ｔｗｉｓｔ表达，影响乳腺浸润性导管癌（非特殊类　型）的侵袭及转移。最新的研究发现，在卵巢癌组　织中表皮生长因子（ＥＧＦ）或白介素．６（ＩＬ．６）可以激　活ＪＡＫ．ＳＴＡＴ３通路诱导卵巢癌细胞ＥＭＴ促进癌细　胞侵袭转移，而这种作用能被ＪＡＫ—ＳＴＡＴ３通路抑　制剂ＡＧ４９０所逆转＿２　。而相同的结果在结肠癌的　研究中也被证实¨２　。然而ＳＴＡＴ３在乳腺浸润性导　管癌上皮间质转化的作用，尚未见研究报道。此外，　Ｔｗｉｓｔ作为调节ＥＭＴ的转录因子，其是否受到活化　的ＳＴＡＴ３的调控。需要进一步深入研究。　综上所述。Ｐ—ＳＴＡＴ３与Ｔｗｉｓｔ蛋白的表达在乳腺浸　润性导管癌中具有明显的相关性，且两者的阳性率在　淋巴及脉管转移、分化较差及晚期的患者中明显升高。　据此．课题组推测活化的ＳＴＡＴ３可能通过上调Ｔｗｉｓｔ蛋　白介导ＥＭＴ促进乳腺浸润性导管癌（非特殊类型）的　侵袭转移．ＳＴＡＴ３／Ｔｗｉｓｔ／ＥＭＴ可能形成信号轴在乳腺　浸滑Ｉ生导管癌（非特殊类型）的进展和转移中起重要作　用，而这需要在将来的研究中进一步证明。　参考文献：　［１］蔡凤林，周士福，马兆生，等．ＨＩＦ—ｌｃＬ和ＭＭＰ一２在乳腺　浸润性导管癌中的表达及其相关性［Ｊ］．四川医学，　２００７，２８（８）：８８０—８８１．　［２］Ｚｈａｏ　Ｃ，Ｌｉ　Ｈ，Ｌｉｎ　ＨＪ，ｅｔ　ａ１．Ｆｅｅｄｂａｃｋ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＳＴＡＴ３　ａｓ　ａ　ｃａｎｃｅｒ　ｄｒｕｇ—ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ［Ｊ］．Ｔｒｅｎｄｓ　Ｐｈａｒ—　ｍａｃｏｌ　Ｓｃｉ，２０１６，３７（１）：４７—６１．　［３］　Ｋｈａｎ　ＭＡ，Ｃｈｅｎ　ＨＣ，Ｚｈａｎｇ　Ｄ，ｅｔ　ａ１．Ｔｗｉｓｔ：ａ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｔａｒｇｅｔ　ｉｎ　ｃａｎｃｅｒ　ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ［Ｊ］．Ｔｕｍｏｕｒ　Ｂｉｏｌ，２０１３，３４　（５）：２４９７—２５０６．　［４］　郑杰，沈丹华，薛卫成．外科病理学［Ｍ］．１０版．北京大　学出版社，２０１４：１６９６．１６９８．　［５］　张建国，赵晶，李远航，辛彦．ＳＴＡＴ３、Ｐ—ＳＴＡＴ３与Ｓｕｒｖｉｖｉｎ　在胃癌及其癌前病变组织中的表达及意义［Ｊ］．中国医科　ｒｏｃａｌｌｙ　ｒｅｇｕｌａｔｅ　ｔａｒｇｅｔ　ｇｅｎｅｓ　ｖｉａ　ｄｉｒｅｃｔ　ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｏｎ—　ｃｏｇｅｎｅ，２００８，２７（４２）：５５４３—５５５３．　［１０］Ｗｕｓｈｏｕ　Ａ，Ｈｏｕ　Ｊ，Ｚｈａｏ　ＹＪ，ｅｔ　ａ１．Ｔｗｉｓｔ－１　ｕｐ－ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ　ｔｏ　ｐｏｏｒ　ｓｕｒｖｉｖａｌ［Ｊ］．Ｉｎｔ　Ｊ　Ｍｏ１　Ｓｃｉ，２０１４，１５（１２）：２１６２１－２１６３０．　［１１］Ｋｈａｎ　ＭＡ，Ｃｈｅｎ　ＨＣ，Ｚｈａｎｇ　Ｄ，ｅｔ　ａ１．Ｔｗｉｓｔ：ａ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｔａｒｇｅｔ　ｉｎ　ｃａｎｃｅｒ　ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ［Ｊ］．Ｔｕｍｏｕｒ　Ｂｉｏｌ，２０１３，３４　（５）：２４９７—２５０６．　『１２］Ｐｕｉｓｉｅｕｘ　Ａ。Ｖａｌｓｅｓｉａ．Ｗｉｔｔｍａｎｎ　Ｓ．Ａ　ｔｗｉｓｔ　ｆｏｒ　ｓｕｒｖｉｖａｌ　ａｎｄ　ｃａｎｃｅｒ　ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．Ｂｒ　Ｊ　Ｃａｎｃｅｒ，２００６，９４（１）：１３—１７．　［１３］　Ｍｉｒｏｎｃｈｉｋ　Ｙ，Ｗｉｎｎａｒｄ　ＰＴ　Ｊｒ，Ｖｅｓｕｎａ　Ｆ，ｅｔ　ａ１．Ｔｗｉｓｔ　ｏｖｅｒ—　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｄｕｅｅｓ　ｉｎ　ｖｉｖｏ　ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ　ａｎｄ　ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ　ｗｉｔｈ　ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ　ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ　ｉｎ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２００５，６５（２３）：１０８０１—１０８０９．　［１４］　Ｃｈｅｎｇｘｉａｏ　Ｚ，Ｚｅ　Ｙ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｍｅｃｈ—　ａｎｉｓｍ　ｏｆ　Ｔｗｉｓｔ２［Ｊ］．Ｙｉ　Ｃｈｕａｎ，２０１５，３７（１）：１７—２４．　［１５］　Ｗａｌｌｅｒａｎｄ　Ｈ，Ｒｏｂｅ￣Ｇ，Ｐａｓｔｉｃｉｅｒ　Ｇ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ　ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ　ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ—ｉｎｄｕｃｉｎｇ　ｆａｃｔｏｒ　ＴＷＩＳＴ　ｉｓ　ａｎ　ａｔ—　ｔｒａｃｔｉｖｅ　ｔａｒｇｅｔ　ｉｎ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ａｎｄ／ｏｒ　ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ　ｂｌａｄｄｅｒ　ａｎｄ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃａｎｃｅｒｓ［Ｊ］．ＵｒＵｌ　Ｏｎｃｏｌ，２０１０，２８（５）：４７３—４７９．　［１６］Ｙａｎｇ　Ｊ，Ｍａｎｉ　ＳＡ，Ｄｏｎａｈｅｒ儿，ｅｔ　ａ１．Ｔｗｉｓｔ，ａ　ｍａｓｔｅｒ　ｒｅｇｎ—　ｌａｔｏｒ　ｏｆ　ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｓｉｓ，ｐｌａｙｓ　ａｎ　ｅｓｓｅｎｔｉａｌ　ｒｏｌｅ　ｉｎ　ｔｕｍｏｒ　ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２００４，ｌ１７（７）：９２７—９３９．　［１７］蔡凤林，章佳新，符德元，等．Ｔｗｉｓｔ和Ｓｎａｉｌ在乳腺癌　中的表达及其与血管生成的关系［Ｊ］．现代肿瘤医学，　２０１３，２１（２）：２９８．３０１．　［１８］　王伟，刘建波，李会荣，等．ＴＷＩｓＴ和雌激素受体０【在　乳腺癌组织中的表达及对预后的影响［Ｊ］．中国现代　医学杂志，２０１５，２５（２１）：１１－１６．　［１９］　Ｋｉｍ　ＭＳ，Ｌｅｅ　ＷＳ，Ｊｅｏｎｇ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ｂｙ　ＴｒｋＢ　ｖｉａ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＩＬ６／ＪＡＫ２／ＳＴＡＴ３　ａｎｄ　ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｉｎ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｔａｒ－　ｇｅｔ，２０１５，６（３７）：４０１５８—４０１７１．　［２０］Ｚｏｕ　Ｍ，Ｚｈａｎｇ　Ｘ，Ｘｕ　Ｃ．ＩＬ６－ｉｎｄｕｃｅｄ　ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ　ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ　ｐ－ＳＴＡＴ３，ＭＭＰ－２　ａｎｄ　ＭＭＰ一９　ａｒｅ　ｔｒａｇｅｔｓ　ｏｆ　３，３＇－ｄｉｉｎ—　ｄｏｌｙｌｍｅｔｈａｎｅ　ｉｎ　ｏｖａｒｉｎａ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｉｌｓ　ｌ　Ｊ　１．Ｃｅｌｌ　Ｏｎｃｏｌ　（Ｄｏｒｄｒ），２ｏ１６，３９（１）：４７－５７．　［２１］Ｗａｎｇ　ＺＹ，Ｚｈａｎｇ　ＪＡ，Ｗｕ　ＸＪ，ｅｔ　ａ１．ＩＬ一６　Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　Ｒｅｄｕｃｅｓ　ＳＴＡＴ３　Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｅｎｈａｎｃｅｓ　ｔｈｅ　Ａｎｔｉｔｍｎｏｒ　Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ［Ｊ］．Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ　Ｉｎｆｌａｍｍ，２０１６，１６（５）：１－１２．　（本文编辑：蒋湘莲）