苯丙酮尿症

苯丙酮尿症

苯丙酮尿症

苯丙酮尿症（phenylketonuria, 简称PKU）是先天代谢性疾病的一种，为常染色体隐性遗传，由于基因突变导致肝脏中苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺陷从而引起苯丙氨酸（Phe）代谢障碍所致，引起中枢神经系统的损伤。其发病率随地区和种族而异，美国约为1/14000，日本1/60000，中国1/16500。

• 小孩嗷嗷帅中国医学科学院教授黄尚志称，我国对苯丙酮尿症的筛查覆盖率仅20%，官方公布的PKU发病率约为1/11000，群体总人数约4万人。一个NGO组织获知的不完全统计数据显示，国内约有12万此类患儿，在治群体约2万人，近10万儿童已经或濒临瘫痪边缘。

苯丙酮尿症 - 概述

苯丙酮尿症，又称苯酮尿症是一种可遗传的氨基酸代谢缺陷，患者肝脏中缺乏苯丙氨酸羟化酶，使得食物中的苯丙氨酸无法转化为酪氨酸，结果导致大脑内苯丙氨酸聚集，经转氨酶的作用转化为苯丙酮酸，从而影响患者的大脑发育，引起智力障碍和癫痫，并使患者出现皮肤白化、头发变黄、尿液有鼠臭味等症状。

由于阿斯巴甜含有苯丙氨酸，所以含有这种甜味剂(E950及E951)的饮品(例如：可口

可乐zero)皆不适宜苯丙酮尿症患者饮用。

苯丙酮尿症 - 发病原因 患者

苯丙酮尿症是由于体内苯丙氨酸代谢异常引起的。苯丙氨酸是人体生长和代谢所必需的氨基酸，食入体内的苯丙氨酸一部分用于蛋白质的合成，一部分通过苯丙氨酸羟化酶作用转变为酪氨酸，发挥功能。苯丙氨酸羟化酶发挥作用需要四氢生物喋呤作为辅酶才能达到更好的效果。苯丙氨酸羟化酶活性降低或四氢生物喋呤缺乏，均可导致苯丙氨酸不能转变为酪氨酸，从而导致苯丙氨酸及其旁路代谢产物苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸显著增加，引起脑损伤而发病。苯丙氨酸羟化酶和四氢生物喋呤的产生是由遗传基因决定的。若父母带有异常的苯丙氨酸羟化酶或四氢生物喋呤代谢相关的基因，既父母是苯丙氨酸羟化酶或四氢生物喋呤代谢相关的异常基因的杂合子，但因只带有1个异常基因，所以不发病。母亲怀孕时父母同时将各自的异常基因传给了胎儿，胎儿带有2个异常基因，既纯合子，既可导致发病，所以说这是一种隐性遗传代谢病。

苯丙酮尿症 - 病原学 随着年龄的增大，人体摄入的苯丙氨酸用于合成蛋白的量逐渐减少。出生以后每天摄入的苯丙氨酸约为0.5g，儿童和成人增加到4g。其中较大部分被氧化成酪氨酸，这一过程主要依赖于苯丙氨酸羟化酶(PAH)但也需要辅因子参与。如果这一氧化过程发生障碍，则有苯丙氨酸在体内堆积，在此情况下苯丙氨酸则通过其他途径进行代谢而产生苯丙酮酸，苯丙酮尿症(PKU)就是因为PAH活性减低或缺如而引起的一种遗传性疾病。PAH活性减低还可使酪氨酸受抑而使黑色素生成减少，羟苯丙酮酸酶受抑而使羟苯酮酸在体内堆积。

苯丙酮尿症 - 流行病学 本病为一种典型的隐性遗传疾病，多在儿童及青少年中发病，特点是患者尿中可排泄大量的苯丙酮酸。

苯丙酮尿症 - 疾病类型

13岁的患者小勇

本病根据病因不同分为典型和缺乏型两类：

典型

典型PKU是由于患儿肝细胞缺乏PAH，不能将苯丙氨酸转化为酪氨酸，因此苯丙氨酸在血、脑脊液、各种组织和尿液中的浓度极度增高，同时经旁路代谢产生大量的苯丙酮酸、苯乙酸、苯乳酸和对羟基苯乙酸，并从尿中排出。由于酪氨酸生成减少，致使甲状腺素、肾上腺素和黑色素等合成不足，而蓄积的高浓度的苯丙氨酸及其旁路代谢产物导致细胞受损。

BH4缺乏型

BH4缺乏型是由于GTP-CH、PTPS或DHPR等任何一种酶缺乏所导致，BH4是苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸等芳香氨基酸在羟化过程中所必需的共同的辅酶，BH4的缺乏不仅苯丙氨酸不能转变成酪氨酸，而且造成酪氨酸不能转变成多巴胺，色氨酸不能转变成5-羟色胺，5-羟色胺为重要的神经递质，其缺乏可加重神经系统的损害，故BH4缺乏型PKU的临床症状更重，治疗亦不易。

本病绝大多数为典型PKU，约10％-15%左右为BH4缺乏型。

苯丙酮尿症 - 临床表现 PKU患儿出生时大多表现正常，新生儿期无明显特殊的临床症状。未经治疗的患儿3～4个月后逐渐表现出智力、运动发育落后，头发由黑变黄，皮肤白，全身和尿液有特殊鼠臭味，常有 湿疹 。 随着年龄增长，患儿智力低下越来越明显，年长儿约 60% 有严重的智

能障碍。 2/3 患儿有轻微的神经系统体征，例如，肌张力增高、腱反射亢进、小头畸形等，严重者可有 脑性瘫痪 。 约 1/4 患儿有 癫痫 发 作，常在 18 个月以前出现，可表现为婴儿痉挛性发作、点头样发作或其他形式。约 80% 患儿有脑电图异常，异常表现以痫样放电为主，少数为背景活动异常。经治疗后血苯丙氨酸浓度下降，脑电图亦明显改善。[1]

苯丙酮尿症 - 并发症 神经系统异常体征不多见、可有脑小畸形、肌张力增高、步态异常、腱反射亢进、手部细微震颤、肢体重复动作等。由于黑色素缺乏、患儿常表现为头发黄、皮肤和虹膜色浅。患儿尿液中常有令人不快的鼠尿味。同时、患儿易合并有湿疹、呕吐、腹泻等。[2]

苯丙酮尿症 - 诊断 本病为少数可治性遗传性代谢病之一，上述症状经饮食控制治疗后可逆转，但智能发育落后难以转变，应力求早期诊断治疗，以避免神经系统的不可逆损伤。由于患儿早期无症状不典型，必须借助实验室检测。http://youer.muyingzx.com

新生儿筛查

新生儿疾病筛查是新生儿期诊断的有效方法。一般在出生72小时充分哺乳后在婴儿足跟部采集末梢血，滴于特定滤纸上，阴干后邮寄到实验室检测。PKU新生儿筛查目前多采用Guthrie细菌生长抑制法或荧光法测定干血滤纸片中Phe浓度。当苯丙氨酸含量＞2mg/dl，应复查或采静脉血定量测定苯丙氨酸和酪氨酸。正常人苯丙氨酸浓度为<2mg/dl而PKU患儿血浆苯丙氨酸可高达20mg/dl以上，且血中酪氨酸正常或稍低。

尿三氯化铁试验

用于未经治疗的较大婴儿和儿童的筛查。将三氯化铁滴入尿液，如立即出现绿色反应，则为阳性，表明尿中苯丙氨酸浓度增高。此外，二硝基苯肼试验也可以测尿中苯丙氨酸，黄色沉淀为阳性。

尿蝶呤分析

应用高压液相层析（PHLC）测定尿液中新蝶呤和生物蝶呤的含量，用以鉴别各型PKU。典型PKU患儿尿中蝶呤总排出量增高，新蝶呤与生物蝶呤比值正常。DHPR缺乏的患儿蝶呤总排出量增加，四氢生物蝶呤减少，6-PTS缺乏的患儿则新蝶呤排出量增加，其与生物蝶呤的比值增高，GTP-CH缺乏的患儿其蝶呤总排出量减少。

酶学诊断

PAH仅存在于肝细胞、需经肝活检测定，不适用于临床诊断。其他3种酶的活性可采用外周血中红、白细胞或皮肤成纤维细胞测定。

DNA分析

该技术近年来广泛用于PKU诊断，杂合子检出和产前诊断。但由于基因的多态性、分析结果务须谨慎。[3]

苯丙酮尿症 - 治疗措施

1953年德国Bichel医生首先应用低苯丙氨酸饮食疗法治疗本症获得成功。对确诊本病的患儿应及时开始正确的治疗，治疗年龄越小效果越好。

对于经典型PKU主要采取低苯丙氨酸饮食治疗，严格控制饮食中苯丙氨酸的摄入量，使PKU孩子血苯丙氨酸浓度保持在理想的范围，普遍采取的标准是2-4mg/dl。国内外有数种用于PKU患儿治疗的特殊“药食”，有婴幼儿用的特殊奶粉、蛋白粉，还有面粉、大米等种类多样的食品。饮食治疗是一个长期而复杂的过程,家长、医生、营养师需要长期配合使患儿血值控制良好又要使患儿营养物质摄入均衡。

随着科学技术的发展和对PKU的深入研究，出现了一些新的PKU治疗方法，如长链脂肪酸治疗、苯丙氨酸裂解酶、酶替代疗法、干细胞移植等。但与这些方法相比饮食治疗仍然是最安全、有效、经济的治疗方法。

BH4缺乏型PKU患儿应依据酶缺陷情况予以不同治疗：DHPR和PCD缺陷者应给于低苯丙氨酸饮食，口服左旋多巴胺和5-羟色氨等神经系统药物；6-PTS和GTP-CH缺陷患儿则除左旋多巴胺和5-羟色氨治疗外，尚需口服BH4，但是不需要低苯丙氨酸饮食，BH4缺乏型病情一般较严重，如不经治疗，常在幼儿期死亡。http://www.1200ask.info

苯丙酮尿症 - 护理措施 饮食护理

低苯丙氨酸饮食原则是使摄入苯丙氨酸的量既能保证生长发育和体内代谢的最低需要量又能使血中苯丙氨酸浓度维持在0.24～0.61mmo1/L（4～10mg/dl）。饮食治疗成功与否直接影响到患儿智力和体格发育，因此必须制定周密计划。治疗越早，智力影响越小。

一般苯丙氨酸需要量为生后2个月内50～70mg/（kg·d），3～6个月40mg/（kg·d），2岁25～30mg/（kg·d），4岁以上10～30mg/（kg·d）。在治疗过程中应定期监测血苯丙氨酸。饮食疗法的停用不可过早，一般认为8～10岁，也有认为应该更晚者。6个月内患儿应选用低苯丙氨酸奶方加适量母乳，6个月后添加辅食时选择淀粉类、蔬菜、水果等含苯丙氨酸含量低的食物为主，忌用或少用乳、蛋、肉、豆、豆制品及米、面等蛋白质含量高的食物，需要时再给予“低苯丙氨酸水解蛋白”以保证蛋白质供给。同时，注意补充各种维生素、矿物质（尤其是铁）及微量元素。

加强皮肤护理

勤换尿布，保持皮肤干燥、完整，在皮肤皱褶处尤其是腋下及臀部涂油膏，并保持清洁，有湿疹者按湿疹处理。

苯丙酮尿症 - 预防 避免近亲结婚，开展新生儿筛查，以早期发现，尽早治疗。对有本病家族史的孕妇必须采用DNA分析或检测羊水中蝶呤等方法对其胎儿进行产前诊断。

中国PKU患儿中约80%基因突变已明确，还有约20%的基因突变机制未明。每个PKU家庭存在两个突变基因，因此基因诊断可有三种结果：

1、两个突变基因均能诊断清楚。

2、一个突变基因诊断清楚、另一个突变基因诊断不清。

3、两个突变基因均不能诊断清楚。

前两种结果可提供产前诊断，第三种结果在鉴别非经典型PKU的前提下，通过连锁分析可以做间接基因诊断时也可进行产前诊断。http://www.lzweb.in

由于PKU是遗传性疾病，进行基因诊断时需要患儿和父母同时留取血样，同时因突变基因的种类繁多，分析复杂，因此基因诊断应提前在再次怀孕前半年到一年的时间进行，这样才能在妊娠时依据基因诊断结果进行有针对性的产前诊断。http://www.0931zxw.com

苯丙酮尿症 - 国内现状 该病是世界上近7000种遗传病中少数几个可控的病种之一。中国医学科学院教授黄尚志称，中国对苯丙酮尿症的筛查覆盖率仅20%，官方公布的PKU发病率约为1/11000，群体总人数约4万人。一个NGO组织获知的不完全统计数据显示，国内约有12万此类患儿，在治群体约2万人，近10万儿童已经或濒临瘫痪边缘。在国内大部分地区，针对PKU的救助尚属空白，而这种疾病也鲜为人知。且特食药物昂贵，使这个病患容易沦为家庭的负担[