---羟基噁二唑衍生物的合成
一．所需化学试剂和设备 1） 所需化学试剂：
对羟基苯甲酸甲酯（250g）， 水合肼（4×500mL)， 无水乙醇（2500 mL）， 对叔丁基苯甲酸（250g）， 对甲氧基苯甲酸（250g）， 对溴苯甲酸（250g），
对甲基苯甲酸（250g），对氟苯甲酸（250g）， 对苯二甲酸（250g） 间羟基苯甲酸（250g） 二氯亚砜（1000 mL），
N,N-二甲基酰胺（DMF）（4×500mL)， 三乙胺（500 mL）， 石油醚（6×500mL)， 乙酸酐（500 mL） 四氢呋喃 （500 mL）。
2）所需反应装置：
16台磁力加热电磁搅拌器，250 mL19＃单口瓶32个， 250 mL19＃三口瓶32个，30个磁子， 氮气包30个，19＃回流冷凝管30支，19＃蒸馏头 30个，19＃真空尾接管30个， 100 mL19单口瓶60个，250 mL 19锥行瓶30个。
二、学生分组情况和要求（共32人）
1）共32人，分8大组进行，每大组4人（分为2小组，每小组2人），合成一个噁二唑衍生物的目标化合物。 2） 每大组合成噁二唑衍生物至少40 g。
3）如没有达到产品重量和质量要求，成绩考核为不及格，下学年重修 4）实验时间：7天
1
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＃
三．实验方案一 (5大组) 3.1实验 对羟基苯甲酰肼的合成
HOOCOCH3+NH2NH2H2OHOOCNHNH2
在250 mL单口瓶中，依次加入23.6 g(0.16 mol)对羟基苯甲酸甲酯，45 mL水合肼，120 mL无水乙醇。通氮脱氧，磁力搅拌下回流反应24 h，冷却后有大量白色固体析出，抽滤，无水乙醇洗涤，真空干燥，称重，计算产率。m.p. 281-283 ℃。1HNMR (400 MHz, DMSO, TMS，δ,ppm): 9.94(s, 1H), 9.49(s, 1H),7.67(d, 2H), 6.76(d, 2H),4.38 (s, 2H)。
3.2实验 芳基甲酰氯的合成
RCOOHRCOCl其中R= F, OCH3, CH3, C(CH3)3, Br
3.2a对叔丁基苯甲酰氯的合成
在250 mL单口瓶中加入40 g(0.224 mol)对叔丁基苯甲酸，从冷凝管上端迅速加入120 mL新蒸的二氯亚砜， 套上干燥管，磁力搅拌，加热回流反应6h，先常压蒸除大量的二氯亚砜，减压蒸掉剩余的二氯亚砜，得淡黄色液体。冷却，称重，备用。
3.2b 溴苯甲酰氯的合成
合成方法同3.2a，得到淡黄色液体，称重，计算产率。备用。 3.2c 对氟苯甲酰氯的合成
合成方法同3.2a，得到淡黄色液体，称重，计算产率。备用。 3.2d 对甲氧基苯甲酰氯的合成
合成方法同3.2a，得到淡黄色液体，称重，计算产率。备用。 3.2e 对甲基苯甲酰氯的合成
合成方法同3.2a，得到淡黄色液体，称重，计算产率。备用。
2
3.3实验 4-羟基-二苯甲酰肼衍生物的合成
RCOCl+HOOCNHNH2ROOCNHNHCOH
3.3a 4-叔丁基-4'-羟基-二苯甲酰肼(ButDBHOH)的合成
在250 mL三口瓶中加入17 g（0.112 mol）对羟基苯甲酰肼，先加入180 mL N,N-二甲基酰胺，然后加入20 mL三乙胺。缓慢自恒压滴液漏斗中滴加等量的对叔丁基苯酰氯。滴加完毕后，加热至80℃反应4 h，反应后溶液呈棕黄色。冷却至室温后，减压蒸出大部分溶剂，将剩余的溶液倒入碎冰中，产生大量白色沉淀，静置过夜，抽滤，依次用去离子水、乙醇、石油醚洗涤，真空干燥，得白色粉末，称重，计算产率。直接进行下一步。 3.3b 4-氟-4'-羟基-二苯甲酰肼(FDBHOH)的合成
合成方法同3.3a，得到灰白色固体，称重，计算产率。直接进行下一步。 3.3c 4-甲氧基-4'-羟基二苯甲酰肼(MeODBHOH)的合成
合成方法同3.3a，得到灰白色固体，称重，计算产率。直接进行下一步。 3.3d 4-甲基-4'-羟基二苯甲酰肼(MeDBHOH)的合成
合成方法同3.3a，得到灰白色固体，称重，计算产率。直接进行下一步。 3.3e 4-溴-4'-羟基二苯甲酰肼(BrDBHOH)的合成
合成方法同3.3a，得到灰白色固体，称重，计算产率。直接进行下一步。
3.4实验 2-芳基-5-(4-羟基苯基)-1,3,4-噁二唑的合成
ROOCNHNHCOHRONNOH
3.4a 2-(4-叔丁基苯基)-5-(4-羟基苯基) -1,3,4-噁二唑(Bu-OXD-OH)的合成
在500 mL三口瓶中，依次加入16.9 g(0.054 mol)2-(4-叔丁基苯基)-5-(4'-羟基苯基)二酰肼，180 mL二氯亚砜，在氮气保下加热回流反应5 h。冷却至室温后，减压蒸除多余的二氯亚砜。将剩余的溶液倒入300 mL碎冰中，大量白色沉淀产生，静置过夜，抽滤，依次用去离子水、乙醇、石油醚洗，得到灰白色固体，真空干燥，得白色粉末，称重，计算产率。m.p. 312.0-316.0 ℃。
3
3.4b 2-(4-氟苯基)-5-(4'-羟基苯基) -1,3,4-噁二唑(F-OXD)的合成：
合成方法同3.4a，得到灰白色固体粉末，称重，计算产率。m.p. 321.0-323.0 ℃。 3.4c 2-(4-甲氧基苯基)-5-(4'-羟基苯基) -1,3,4-噁二唑(CH3O-OXD)的合成 合成方法同3.4a，得到灰白色固体粉末，称重，计算产率。m.p. 298.0-300.0 ℃ 3.4d 2-(4-甲基苯基)-5-(4'-羟基苯基) -1,3,4-噁二唑(CH3-OXD)的合成
合成方法同3.4a，得到灰白色固体粉末，称重，计算产率。m.p. 310.0-312.0 ℃。 3.4e 2-(4-溴苯基)-5-(4'-羟基苯基) -1,3,4-噁二唑(Br -OXD)的合成
合成方法同3.4a，得到灰白色固体粉末，称重，计算产率。m.p. 314.0-317.0 ℃。
4
四．实验方案二 (3大组)
4.1 实验 1,4-二[5-(4-羟基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯(OXD1)的合成
（1）对羟基苯甲酰肼(1A)的合成及表征
在250 mL的单口圆底烧瓶中，依次加入15.2 g (0.1 mol)对羟基苯甲酸甲酯、32 mL的水合肼(80%)和80 mL无水乙醇，回流反应48 h，冷却至室温，得到白色针状固体，抽滤，真空干燥得到白色针状晶体，称重，计算产率。m.p: 281.0～283.0 ℃。1H NMR (400 Hz, DMSO-d6, TMS), δ( ppm ): 9.94 (s, 1H, OH), 9.49 (s, 1H), 7.69-7.67 (d, 2H), 6.79-6.76 (d, 2H), 4.38(s, 2H)。 （2）对苯二甲酰氯(1B)的合成
在装有干燥装置的100 mL的单口圆底烧瓶中加入8.00 g (0.0482 mol)对苯二甲酸，装上冷凝管，从冷凝管上口迅速加入60 mL新蒸的二氯亚砜和5滴DMF，加热回流反应6 h，减压蒸出多余的氯化亚砜，得到黄色溶液，冷却静置后析出针状晶体，称重，计算产率。备用。
（3）N, N'-二(4-羟基苯甲酰基)-1,4-苯二甲酰肼基 (1C)的合成[34]
在250 mL的三口圆底烧瓶中依次加入13.9 g (0.0911 mol)对羟基苯甲酰肼(1A)，和120 mL新蒸吡啶，然后自恒压滴液漏斗缓慢滴加30 mL甲苯和对苯二酰氯(1B)的混合液，氮气保护下室温下搅拌30 min，然后控温在120 ℃回流反应12 h。冷却至室温后，减压蒸出大部分溶剂，将剩余的溶液缓慢倒入碎冰中，立即产生白色沉淀，静置过夜，抽滤，水洗，无水乙醇洗涤，真空干燥，得到白色粉末，称重，计算产率。m.p: 312.0～316.0 ℃。1H NMR (400 Hz, DMSO-d6, TMS), δ( ppm ): 10.14 (s, 4H, CONH), 10.10 (s, 2H,OH), 7.80-7.78 (d, 8H), 6.85-6.83 (d,
5
4H)。
（4）1, 4-二[5-(4-羟基苯基)-1, 3, 4-噁二唑-2-基]苯(OXD1)的合成[28,29]
在250 mL三口圆底烧瓶中，加入15.2 g (0.0351 mol) N, N'-二(4-羟基苯甲酰基)-1,4-苯二甲酰肼基(1C)，在氮气氛围和电磁搅拌下，加入150 mL新蒸二氯亚砜，通氮脱氧10 min，氮气保护下控温80 ℃，回流反应6 h，减压蒸馏出多余二氯亚砜，冷却后，将溶液倒入500 mL碎冰中，形成米黄色状沉淀，静置过夜，抽滤，无水乙醇洗，真空干燥，得淡黄色固体，称重，计算产率。m.p: 314.0～321.0 ℃。1H NMR (400 Hz, DMSO, TMS ), δ (ppm ): 10.3(m, 2H, -OH) 8.01-7.91(t, 4H,) 7.45-7.42(t, 4H) 6.99-6.96(t, 4H)。
4.2 实验 2, 5-二(3-羟基苯基)-1, 3, 4-噁二唑(OXD2)的合成
（1）3-乙酰氧基苯甲酸(2A)的合成
在100 mL单口瓶中，依次加入5.00 g (0.0362 mol)间羟基苯甲酸，30 mL乙酸酐，自恒压滴液漏斗滴加4 mL浓硫酸，恒温75 ℃下反应40 min，趁热倒入冷水中，立刻产生大量白色固体，静置过夜，抽滤，干燥，无水甲醇重结晶，得到白色片状晶体，称重，计算产率。1H NMR (400 Hz, DMSO-d6, TMS), δ( ppm ): 7.69-7.67 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.20-7.16 (t, 1H), 7.05-7.03 (d, 1H),2.02 (s, 3H)。 （2）3-乙酰氧基苯甲酰氯(2B)的合成
在100 mL单口瓶中加入5.63 g (0.0313 mol)3-乙酰氧基苯甲酸(2A)，装上冷凝管，从冷凝管口迅速加入50 mL新蒸的二氯亚砜，装上干燥管，回流反应6 h，减压蒸出多余的氯化亚砜，得到黄色溶液，称重，计算产率。备用。
6
（3）3,3'-二乙酰氧基-二苯甲酰肼(2C)的合成
在250 mL三口圆底烧瓶中，依次加入5.84 g (0.0294 mol) 3-乙酰氧基苯甲酰氯(2B)、40 mLTHF，冰浴下自恒压滴液漏斗缓慢滴加15 mL水合肼(80％)和30 mLTHF混合液，滴加完毕后，常温下搅拌反应2 h，旋除大部分THF，倒入500 mL冰水中析出白色沉淀，静置过夜，抽滤，依次用水、无水乙醇洗，干燥，得到白色固体(2C) ，称重，计算产率。 m.p: 192.0～200.0 ℃。1H NMR (400 Hz, DMSO-d6, TMS), δ( ppm ): 10.35 (s, 2H, CONH)，7.38-7.30 (m, 6H), 7.00-6.99 (t, 2H), 2.34 (s, 6H)。
（4）2,5-二(3-羟基苯基)-1,3,4-噁二唑(OXD2)的合成
在250 mL三口圆底烧瓶中加入8.17 g (0.0229 mol) 3,3'-二乙酰氧基-二苯甲酰肼(2C)，电磁搅拌和氮气保护下，加入100 mL新蒸二氯亚砜，随着温度的上升固体逐渐溶解，生成棕黄色液体，控温80 ℃回流反应6 h，减压蒸馏出多余溶剂，得褐色液体，冷却后，将溶液倒入500 mL碎冰中，析出黄色沉淀，抽滤，依次用水、无水乙醇、石油醚洗涤，真空干燥，得淡黄色固体，称重，计算产率。m.p: 273.0～279.0 ℃。1H NMR (400 Hz, DMSO TMS ), δ (ppm )：11.19(s, 2H) 7.35-7.355(d, 6H) 6.86-6.88(d, 2H)。
4.3 实验 2, 5-二(4-羟基苯基)-1, 3, 4-噁二唑(OXD3)的合成
（1）4-乙酰氧基苯甲酸(3A)的合成
在100 mL单口瓶中，依次加入10.0 g (0.0725 mol)对羟基苯甲酸，30 mL乙酸酐，自恒压滴液漏斗滴加7 mL浓硫酸，控温75 ℃反应40 min，趁热倒入冷水中，产生大量白色固体，静置过夜，抽滤，干燥，无水甲醇重结晶，得到白色片
7
1
状晶体，称重，计算产率。H NMR (400 Hz, DMSO-d6, TMS), δ( ppm ): 7.84-7.82(d,
2H) 6.94-6.89(t,2H) 2.02(s, 3H)。 （2）4-乙酰氧基苯甲酰氯(3B)的合成
在100 mL单口瓶中加入12.5 g (0.0694 mol)4-乙酰氧基苯甲酸(3A)，装上冷凝管，从冷凝管口迅速加入50 mL新蒸的二氯亚砜，装上干燥管，加热回流反应6 h，减压蒸除剩余的二氯亚砜，得到黄色溶液，称重，计算产率。。 （3）4,4'-二乙酰氧基-二苯甲酰肼 (3C)的合成[28,31]
在250 mL三口圆底烧瓶中，依次加入11.1 g (0.0559 mol) 4-乙酰氧基苯甲酰氯(3B)、40 mLTHF，冰浴下自恒压滴液漏斗滴加15 mL水合肼(80％)和30 mLTHF的混合液，滴加完毕后，常温下搅拌反应2 h，旋出大部分THF，倒入500 mL冰水中，大量白色沉淀生成，静置过夜，抽滤，无水乙醇洗涤，干燥，得到白色固体(3C) ，称重，计算产率。m.p: 214.0～219.0 ℃。1H NMR (400 Hz, DMSO-d6, TMS), δ( ppm ): 10.14 (s, 2H), 9.83-7.80 (d, 4H), 6.88-6.85 (d, 4H), 2.53 (s, 6H)。 （4）2,5-二(4-羟基苯基)-1,3,4-噁二唑(OXD3)的合成
在250 mL三口圆底烧瓶中加入16.1 g (0.0452 mol) 4, 4'-二乙酰氧基-二苯甲酰肼(3C)，在氮气氛围下，加入150 mL新蒸的二氯亚砜，通氮脱氧10 min，氮气保护下控温80 ℃回流反应6 h，减压蒸馏出大部分多余的二氯亚砜，冷却后，倒入500 mL碎冰中，生成淡黄色沉淀，常温下搅拌一天，静置析出大量沉淀，抽滤，依次用水、无水乙醇、石油醚洗涤，真空干燥，得淡黄色固体，称重，计算产率。m.p: 302.0～308.0 ℃。1H NMR (400 Hz, DMSO, TMS ), δ (ppm )：10.28（s, 2H） 7.93-7.91(d, 4H) 6.98-6.96(d, 4H)。
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