功能多肽在肿瘤治疗中的应用及研究进展

Univ. Chem. 2020, 35 (3), 1−7 1  

•今日化学• doi: 10.3866/PKU.DXHX201908012 www.dxhx.pku.edu.cn

功能多肽在肿瘤治疗中的应用及研究进展

刘传军*，张驰，张先正

武汉大学化学与分子科学学院，生物医用高分子材料教育部重点实验室，武汉 430072

摘要：多肽具有生物相容性好，功能多样化，生物体内响应性高及合成修饰方法简单易行等优点，已被广泛用于构建靶向药物传递系统。以具有靶向功能和刺激响应性的多肽为基础构建的药物传递系统，能够将药物定向地运送到肿瘤区域。药物传递系统到达肿瘤组织后，在肿瘤组织特殊微环境或外源刺激下，实现药物的精准释放。这种具有特异性肿瘤靶向和刺激响应型的多肽载体可以最大程度地提高药物的抗肿瘤效果，降低药物的毒副作用。本文简要介绍了常用的靶向多肽和刺激响应型多肽，并讨论了基于功能型多肽的药物载体在肿瘤治疗方面的应用。

关键词：多肽；肿瘤靶向；刺激响应性；药物传递 中图分类号：G64；O6

Application and Progress of Functional Peptides in Tumor Therapy

Chuanjun Liu *, Chi Zhang, Xianzhang Zhang

Key Laboratory of Biomedical Polymers of Ministry of Education, College of Chemistry and Molecular Sciences, Wuhan University, Wuhan 430072, P. R. China.

Abstract: The peptide is intrinsically bioactive, biodegradable, biocompatible, and easy to undergo chemical modification, which makes it perfect for targeted drug delivery system (DDS). The DDSs based on targeting peptides and responsive peptides are able to deliver the drug into the tumor area. After the arrival of the carrier in tumor, the accurate release is realized upon the stimulus of special microenvironment of tumor tissue or the exogenous stimulus. The carrier based on peptides can reduce the toxic and side effects and improve to the most the anti-tumor effect of drug. The present paper outlined the several classes of peptides with targeting and stimulus-responsive properties, and summarized the research progress in applications of different types of functional peptides in tumor therapy.

Key Words: Peptides; Tumor targeting; Stimulus-responsive; Drug delivery

1 引言

自然界中，多肽是天然蛋白的功能性片段，通常是在研究者们通过分子生物学技术分析天然蛋白时发现的。这些功能性片段虽然体积小，结构简单，但是在某些情况下具有能够与蛋白质相媲美的生物活性。多肽是由各种氨基酸通过酰胺键相连组成的，具有特殊生理功能的活性物质。通常情况下，多肽是长度小于或等于50个氨基酸的短链。尽管存在各种各样的氨基酸，但生物体中天然存在的初级氨基酸只有20种[1,2]。所有的氨基酸都有相似的结构和不同的侧基。侧基的差异决定了多肽结构与功能的多样性。因此，具有不同侧基的氨基酸通过排列组合能产生多种功能型多肽，它能够在细胞水平上调控人体的多种生理功能[3]。

多肽可以利用标准固相合成技术(solid-phase peptide synthesis，SPPS)合成，操作简单，易于提

收稿：2019-08-11；录用：2019-10-17；网络发表：2019-10-31 *

通讯作者，Email: cjliu@whu.edu.cn

基金资助：国家自然科学基金(201674084)

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纯。利用不同侧基保护的多肽可以进一步在固相或液相进行化学修饰。不同序列的多肽具有不同的生物功能，如靶向性、刺激响应性等。作为生物医用材料，多肽可生物降解且生物相容性好。利用多肽自身的结构属性或进一步的化学修饰，可以构建一系列靶向功能多肽和刺激响应性材料。如很多多肽序列是一些蛋白水解酶的特异性作用底物，而许多蛋白水解酶的表达水平又和肿瘤的相关进程有重要关系。得益于现代分子生物学的迅猛发展，多肽在肿瘤的诊断和治疗方面展现出了巨大的应用潜力。本文将主要从肿瘤靶向性多肽的种类和基于多肽的刺激响应性材料两个方面，介绍多肽在肿瘤治疗中的应用及研究进展。

2 常见的肿瘤靶向性多肽

目前，肿瘤仍然是人类最致命的杀手之一。传统的抗肿瘤药物经静脉注射或口服给药后，只有少量有效的药物分子可以经血液循环富集到肿瘤部位，大多数药物分子被正常组织摄取，导致药物利用效率低，毒副作用大。如何将药物精准传递到肿瘤组织，并定向杀死癌细胞是药物传递领域的关键。从肿瘤组织层面上来说，药物传递体系的靶向作用分为被动靶向和主动靶向。被动靶向指肿瘤的增强渗透滞留效应(enhanced permeability and retention effect，EPR)。在正常组织中，微血管的内皮间隙相对比较致密，纳米粒子或大分子等不易穿透血管壁。而肿瘤组织中血管壁间隙相对正常组织血管壁间隙大，能选择性透过一定尺寸(20–200 nm)的纳米粒子或大分子物质。同时，由于肿瘤组织较弱的淋巴回流，纳米粒子或大分子物质能够长期停留在肿瘤组织，人们称这种效应为肿瘤的增强渗透滞留效应[4]。虽然EPR效应能够赋予材料在肿瘤区域富集的能力，但肿瘤区域血管的生成程度和血管中的孔隙大小与肿瘤的类型和状态密切相关，从而极大地影响肿瘤靶向效果，因此基于EPR的被动靶向通用性较差。此外，由于纳米药物载体的表面修饰，导致纳米药物载体不能很好地与肿瘤细胞作用，不能实现对肿瘤细胞的靶向运输，从而影响肿瘤细胞对药物载体的内吞。为了增强药物载体与肿瘤细胞的相互作用，并增强肿瘤细胞对药物载体的内吞，需要赋予药物载体主动靶向的功能。对于主动靶向，主要是利用靶向分子来修饰药物载体，将药物定向地运送到肿瘤区域以发挥

药效，降低药物在长循环中被体内清除的速率，从而增加药物在肿瘤区域的富集浓度，提高药效[5]。

按照靶向基团的类型，主动靶向可分为小分子靶向、多肽靶向、核酸适配子靶向和抗体靶向等。其中多肽靶向具有很多优势，比如低的生产成本，具备大规模生产潜力，简单易操作和较低的免疫反应。当多肽键接上特异性活性基团时，靶向性往往变得精准并且可控。由于多肽的尺寸普遍较小，所以纳米药物载体的生化性能也不会因为多肽的引入而产生大的改变。多肽的靶向功能分为肿瘤细胞的靶向功能和各种亚细胞器的靶向功能两个层次。 2.1 肿瘤细胞靶向肽

整合素是细胞表面受体的主要家族，对细胞和细胞外基质的粘附起介导作用。整合素在多种肿瘤表面和新生血管内皮细胞中有高表达，对肿瘤血管生成起着重要作用，其中αvβ3的作用尤为重要。αvβ3参与肿瘤的血管生成，侵袭转移，炎症、伤口愈合和凝血等生理和病理过程。因此，整合素αvβ3成为许多抗肿瘤药物的靶点。含精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列的多肽(Arg-Gly-Asp，RGD)可为整合素αvβ3受体识别，因此这一类多肽常被用来靶向整合素受体，被称为肿瘤靶向肽，被广泛地应用到肿瘤的靶向上[6,7]。表1列举了几种能够被整合素特异性识别的多肽序列[1,8]。需要指出的是，以αvβ3为代表的整合素在正常细胞中也有少量表达，这在一定程度上会削弱靶向肽本身的靶向性。 2.2 细胞穿膜肽

细胞质作为细胞新陈代谢和细胞生理信号传导的主要场所，是抗癌药物传递的重要靶体，然而将药物运输到细胞质需要跨越细胞膜。细胞膜由磷脂双分子层组成，它将细胞质与细胞外界环境隔离，很好地保持了细胞的稳定性，但同时也极大地限制了活性物质顺利地到达细胞质。将活性物质安全高效地靶向运输到细胞质具有一定的挑战性和重要的应用价值。细胞穿膜肽(cell penetrating peptides，CPP)是一类有5–30个氨基酸结构的多肽分子，与大多数的多肽不同，这类多肽可以穿透

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表1 几种常见的能够被整合素特异性识别的多肽[8]

多肽名称 RGD

配体

Collagen, Adenovirus penton base protein Disintegrins, Decorsin, Fibrinogen Tenascin, Fibronectin, Prothrombin

GPR

α-Chain of fibrinogen

整合素 α3β1，α5β1 αvβ1，αvβ3 αvβ5，αvβ6 αxβ2 α9β1 α4β1 α4β7 α4β1，α4β7 α4β1 α4β1

3 

AEIDGIEL Tenascin QIDS VCAM-1 LDT MadCAM-1 CS-1 peptide CS-5 peptide

Fibronectin Fibronectin

IDAPS Fibronectin

细胞膜直接携带活性物质跨越细胞，而不是通过常规细胞内吞的途径。因此在前体药物的设计中，可以通过化学键合的方式修饰CPP，或者通过静电作用与带负电的活性物质形成复合物。常见的细胞穿膜肽主要可以分为两类：富含精氨酸的多肽和两亲型的多肽，表2列举了目前报道较多的细胞穿膜肽序列[8]。

表2 几种常见的穿膜肽序列[8]

多肽名称 HIV-1 Tat (48-60) HIV-1 Tat (47-57)

多肽序列 GRKKRRQRRRPPQ YGRKKKRRQRRR

Oligoarginine RRRRRRRR (Rn, n = 5–11) Antp (43-58)

RQIKIWFQNRRMKWKK

pVEC LLIILRRRIRKQAHAHSK MAP KLALKAKLAKLAALKLA KALA

WEAKLAKALAKALAKH- -LAKALAKALKACEA

Gu课题组[9]开发了一种程序化的多功能纳米药物递送系统用于肿瘤靶向治疗。在以细胞穿膜肽R8H3修饰的抗肿瘤纳米凝胶内核上，包覆一层透明质酸(HA)肿瘤靶向外壳。当该纳米传递系统在EPR效应和HA主动靶向作用下富集于肿瘤组织后，肿瘤过度分泌的透明质酸酶将外壳降解，快速释放出内核，细胞穿膜肽继续带着内核进入肿瘤细胞，实现抗肿瘤功能。将化疗药物阿霉素与细胞穿膜肽通过疏水烷基链连接，所制备的基于多肽的前体药物，能够很好地被细胞内吞，极大地提高了阿霉素的生物利用率[10]。 2.3 核定位信号肽

细胞核是真核细胞的控制中心，与细胞的增殖、代谢和周期密切相关。细胞核包含了多种肿瘤治疗的靶体，但细胞核外的核膜限制了细胞质与细胞核之间的物质交换。由于细胞的核孔复合物结构仅适合直径小于9 nm的物质通过，一些更大尺寸的物质则需要借助核定位信号分子的协助才能完成入核过程。一些起源于病毒的短肽能够将活性物质很好地运输至细胞核，被称为核定位信号肽。其多肽序列比较短，容易修饰，因而被广泛地应用于促进材料入核，常见的核定位信号肽序列如表3所示[8]。

4 大 学 化 学

表3 常见的核定位信号肽序列[8]

多肽名称 HIV-1 Tat (48-60)

多肽序列

GRKKRRQRRRPPQ

多肽名称 RB

多肽序列

RKKKPK-12X-KKSK

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SVT40 KKKRKV H2B GKKRSKV V-Jun

KSRKRKL

PTHrP YLTQEINKVETYKEQPLKTPGRP HnRNP ALNQSSNPGPMKGGNPGGRSSG

PYGGGGQYFAKPRNQGGY

Dorsal RRKRQR RpL23a VHSHKKKKIRTSPTFTIPKTLTLR

RQPKYPRKSAPRRNKLDHY

Nucleoplasn KRPAATKKAGQAKKKKLDK

NIN2 RKKRKTEEESLKDKAKKSK RpL25 MAPSAKATAAKKAVVKGTNGK SWI5 KKYENVVIKRSPPKRGRPRK KALKVRTSATFRLPKTKLAR

直接针对于细胞核的光动力学治疗(PDT)可以有效地破坏肿瘤细胞核的完整性，从而影响整个细胞的正常生理功能。Han等[11]报道了一种肿瘤微酸性环境响应的细胞-细胞核双靶向嵌合肽用于细胞核原位PDT，使用PEG连接烷基化原卟啉(PpIX)和2,3-二甲基马来酸酐(DMA)修饰的核定位信号肽序列(PKKKRKV)。核定位信号肽的正电荷被DMA很好地屏蔽，延长了其在体内的循环时间。当到达肿瘤微酸性环境时，肿瘤微酸性环境会引起DMA脱离，纳米粒子电荷发生翻转。此时核定位信号肽暴露出来，恢复靶向功能，携带PpIX穿透细胞膜靶向到细胞核。多肽入核后，能实现原位细胞核靶向的光动力学治疗作用，具有非常好的肿瘤抑制效果。 2.4 核定位信号肽

除了细胞核外，其他亚细胞器如线粒体也可以成为治疗的靶点。线粒体作为细胞的能量中枢，调控着细胞内三磷酸腺苷(ATP)酶的合成。线粒体状态的变化会影响细胞内一系列的生理活性，因此基于线粒体靶向的药物传递系统具有十分可观的应用前景。线粒体起源于细菌，其膜结构与细菌的膜结构类似，都是由具有较多负电性的脂质体构成。在正常的活细胞中，线粒体内膜的跨膜电势可以达到130–150 mV，这一数值要明显高于细胞膜和其他亚细胞器膜的膜电势值。基于这一特点，阳离子型的分子对于线粒体具有一定的靶向性，比如三苯甲基膦(TPP)等。其中(KLAKLAK)2属于研究较多的线粒体靶向肽。该阳离子多肽为两亲性多肽，具有α-螺旋的性质。1999年，Ellerby等[12]首次将(KLAKLAK)2多肽用于线粒体靶向的肿瘤治疗。张先正课题组[13]构建了一种用于线粒体靶向的

光敏剂在短光照下的光化学内在化肿瘤光动力学治疗的自传递分子PpIX-PEG-(KLAKLAK)2 (PPK)。

效应能够增加细胞对PPK的内吞。由于前凋亡肽(KLAKLAK)2的存在，PPK能够靶向细胞的亚细胞器线粒体。在长光照下光敏剂在线粒体处原位产生的单线态氧增加了光动力学治疗的效果，导致了明显的细胞死亡与线粒体膜电势的降低。

3 刺激响应性多肽材料在肿瘤治疗中的应用及研究进展

多肽具有功能多样化和生物体内响应性高等优点，已被广泛用于构建刺激响应型肿瘤治疗体系。这种以刺激响应型多肽为基础构建的药物传递体系，能够在到达肿瘤以前保持药物的零释放。而当药物传递系统靶向到达肿瘤组织后，在肿瘤组织特殊微环境，如肿瘤特异性表达酶的刺激、pH刺激和氧化还原刺激等，实现药物的精准靶向，同时释放出各种诊疗信号。这种具有特异性刺激响应型的载体可以最大程度地提高药物的抗肿瘤效果，降低药物的毒副作用[2]。下面简要介绍不同刺激响应型多肽在抗肿瘤方面的研究进展。 3.1 酶响应型

酶是一种具有高度选择性的生物催化剂，对其底物具有高度特异性和高效催化效能。它在细胞通路和多种疾病进程中起重要作用，酶的表达水平通常和相关病变紧密相关。鉴于此，酶响应型药

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物传递系统备受研究者的关注。多肽是生物体内和各种细胞通路有关的生物活性物质，特定的多肽序列可以被特异性的蛋白酶水解，为构建酶响应性多肽载体提供了可能性[2]。 3.1.1 基质金属蛋白酶响应型

基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)是一个大家族，因其需要Ca2+、Zn2+等金属离子作为辅助因子而得名。MMPs参与人体众多的生理和病理过程，在处于正常稳定状态的组织中表达量极少，在炎性反应和肿瘤侵袭、转移时其表达量明显上升。MMPs能降解细胞外基质中的各种蛋白成分，破坏肿瘤细胞侵袭的组织学屏障，在肿瘤侵袭转移中起关键性作用。将肿瘤微环境中高表达的MMPs和某些对MMPs特异性响应的多肽序列结合起来可构建MMPs响应型的多肽诊疗体系。

Torchilin课题组[14]在脂质体上通过MMP-2敏感的GPLGIAGQ多肽序列连接了长PEG链，通过短PEG链连接了细胞穿膜肽。在正常组织中细胞穿膜肽的正电荷被PEG屏蔽。进入肿瘤组织后，GPLGIAGQ多肽水解断裂，长链PEG层脱落，细胞穿膜肽暴露利于被肿瘤细胞摄取。张先正研究组[15]合成了一种用于光敏剂原卟啉(PpIX)与质粒DNA共传递的肿瘤靶向嵌合肽。在肿瘤细胞中，该嵌合肽的PLGVR多肽序列被基质金属蛋白酶(MMP-2)降解，实现PEG外壳的脱落与细胞穿膜肽的暴露，有利于MMP-2过度表达的肿瘤细胞对嵌合肽的内吞。更进一步，作者提出了基于双重光照的策略用于提高治疗效果，即通过短光照下产生的活性氧自由基(ROS)增加嵌合肽/PpIX/DNA复合物的内涵体逃逸，达到协同的内涵体逃逸。由于PpIX的光毒性是被屏蔽掉的，短光照不会对细胞的活性产生比较大的影响。在基因转染完成后，被屏蔽的光毒性通过长光照唤醒，从而实现光动力学治疗与基因治疗之间的良好的协同效果[15]。 3.1.2 凋亡酶响应型

凋亡酶(Caspases)是一组存在于胞质溶胶中的结构上相关的半胱氨酸蛋白酶，它们的一个重要共同点是活性位点都含有半胱氨酸。凋亡酶能特异性地断开天冬氨酸残基后的肽键，是细胞程序性死亡(凋亡)的关键。化疗药物、放疗药物、光动力学治疗药物等都能通过诱导细胞凋亡的方式抑制肿瘤的生长，这为利用Caspases来评价肿瘤治疗效果提供了思路。Caspases能特异性地切断一些多肽序列，而不同的Caspases成员特异性识别的多肽序列有所不同，这为构建刺激响应型的治疗体系提供了方便，其中Caspase-3与DEVD多肽序列在肿瘤诊疗中的应用最为广泛。

并在DEVDPiwnica-Worms课题组[16]在细胞穿膜肽的一端引入Caspase-3响应多肽序列DEVD，

两端通过氨基酸侧基分别修饰上荧光分子和淬灭剂，在没有Caspase-3的条件下，荧光探针处于淬灭状态，当细胞穿膜肽进入细胞并被细胞内的凋亡酶识别后，DEVD序列被切断，探针的荧光恢复，实现了细胞层面凋亡酶的检测。张先正课题组将光敏剂PpIX及免疫检查点小分子抑制剂1-甲基色氨酸(1MT)通过凋亡酶敏感序列DEVD连接[17]，通过自组装形成大小均一的纳米胶束，在体内通过EPR效应在肿瘤区域富集并长时间滞留在肿瘤区域。通过对肿瘤区域进行光照可以触发光敏剂PpIX产生活性氧诱导肿瘤细胞凋亡，进而产生凋亡酶，同时促进肿瘤细胞抗原的释放。产生的凋亡酶会水解酶敏感序列DEVD，促使免疫检查点抑制剂1-甲基色氨酸脱离纳米粒子，继而激活体内免疫应答对原位以及远端转移肿瘤病灶进行抑制及清除。该方法有效结合光动力学治疗光源可控的特点，将光动力学治疗和免疫治疗相结合，取得了较为彻底的治疗效果。 3.1.3 组织蛋白酶响应型

半胱氨酸组织蛋白酶主要存在于细胞内，属于溶酶体蛋白酶的一类。在肿瘤组织，特别是在早期肿瘤组织中会特异性高表达。组织蛋白酶B可以水解多种多肽，同时在肿瘤间质中存在过度表达。20世纪80年代，Kopecek [18]发现四序列多肽Gly-Phe-Leu-Gly (GFLG)可以被组织蛋白酶B水解，此后GFLG序列逐渐被用于酶敏感聚合物前药的研究中。Yang等[19]利用含有GFLG序列的可逆加成-断裂链转移聚合引发剂引发单体聚合，随后将同样含有GFLG序列的DOX前药通过共价键连接在聚合物侧链上。该两亲性聚合物前药进入体内后，能在组织蛋白酶B作用下释放出药物，聚合物

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碎片也可被人体代谢排出体外，动物实验结果显示聚合物前药的肿瘤抑制效果比小分子药物明显增强。 3.2 pH响应型

由于肿瘤细胞快速增殖，而新生血管生长不规则，无法满足肿瘤组织实际生长需要，导致营养物质和氧气的供应不足，因此，与正常细胞通过有氧呼吸不同，肿瘤细胞生长主要通过糖酵解为其自身供能，即“Warburg”效应。因此相对于正常组织间隙的偏碱性环境(pH为7.4左右)，由于高的糖酵解速率及二氧化碳浓度，肿瘤组织呈现出偏酸性微环境(pH为6.0–7.0)。利用肿瘤组织标志性的微酸性环境，科研工作者设计了一系列的pH刺激响应型药物传递体系。而其中，功能化多肽亦被大量应用于pH响应型药物体系的构建。

Lee等[20]通过在阳离子聚多肽的侧基上修饰酸响应性的小分子，实现了基因载体在生理条件下带负电荷，避免被正常细胞内吞。到达肿瘤区域后，酸响应分子离去，阳离子的聚多肽材料暴露出来促进其在肿瘤细胞的内吞。Ping等[21]设计了两性离子的寡肽脂质体，在生理pH下氨基酸的羧基去质子化使纳米粒子显负电性。肿瘤微酸性环境下羧基与氨基的质子化使纳米粒子带正电，从而实现了纳米粒子在肿瘤环境下的电荷转变，进一步实现了材料选择性地为肿瘤细胞所内吞。但是，需要指出的是这种酸响应性的策略还是存在有待提高的地方。例如，这些酸敏感键在生理pH下也是会有一定程度的断裂，通过质子化与去质子化实现的酸响应有时又显得不够灵敏。Han等[22]合成了一种具有pH响应性的两亲性嵌合肽(Fmoc)2KH7-TAT并将它用于基因与药物的协同运输。作为一个药物载体，该嵌合肽能够自组装形成胶束，并能够pH响应性地释放阿霉素(DOX)。作为非病毒型的基因载体，该嵌合肽具有良好的内涵体逃逸功能，能够在肿瘤细胞中高效地实现基因转染。此外，该嵌合肽能够有效地协同运载抑癌基因(p53)质粒和化疗药物阿霉素，并诱导p53蛋白的表达。 3.3 氧化还原响应型

谷胱甘肽(glutathione，GSH)是一种含γ-酰胺键和巯基的三肽，由谷氨酸、半胱氨酸及甘氨酸组成，存在于几乎身体的每一个细胞。谷胱甘肽能帮助保持正常的免疫功能，并具有抗氧化作用。肿瘤组织内严重缺氧的现象同时也导致了肿瘤细胞内GSH的浓度比正常细胞高出4–7倍，同时GSH在人类血浆中的浓度很低，这为还原敏感的前药释放提供了适宜的环境。一般肿瘤细胞内谷胱甘肽浓度处于1–10 mmol·L−1水平，而细胞外的浓度仅为20–40 µmol·L−1 [1]。双硫键(―S―S―)能够被细胞内还原性物质GSH通过巯基‐二硫键交换反应切断，从而控制细胞内药物释放。Chen等[23]用双硫键将穿膜肽(CR8C)和凋亡肽(C-KLA(TPP))交联，得到了一种具有双重功能的聚多肽xPolyR8-KLA(TPP)。这种聚多肽由于具有细胞穿膜能力和基因压缩能力，能同时将细胞凋亡肽C-KLA(TPP)和肿瘤抑制基因p53运载进细胞。当xPolyR8-KLA(TPP)/p53进入细胞后，在细胞质的还原环境下，双硫键会断并导致C-KLA(TPP)和p53释放出来。并通过C-KLA(TPP)和p53分别调控细胞的凋亡通路，诱导更多的细胞凋亡。

4 结语

在过去的几十年中，多肽基于其独特的生物活性等优势，已经成为推动肿瘤诊疗功能型多肽材料发展的强大驱动力。我们总结了用于肿瘤治疗的功能型多肽和基于多肽的生物材料的最新研究进展和突破。许多传统无机纳米材料、有机纳米材料，及有机‐无机杂化纳米材料已经被开发用于肿瘤诊疗应用。各种不同的生物活性多肽可以整合到传统的肿瘤诊断与治疗体系中，以提供多样化的功能，这些基于多肽的纳米材料的优势将被进一步放大，并同时具备多肽的多功能特点，如特异性的肿瘤靶向性、优异的肿瘤选择性、精确的瘤内药物释放。而且，多肽可以很容易地整合到各种不同的纳米材料中，用于开发优异的肿瘤诊疗一体化的多功能系统。这些基于多肽的多功能系统将极大地促进抗肿瘤研究的发展，并进一步增强从科学研究到临床应用的转化。总之，功能型多肽在肿瘤诊断与治疗中展现出了巨大的应用潜力，我们相信功能型多肽在不久的将来将会广泛地应用于生物医学以及肿瘤诊疗领域。 

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参 考 文 献

7 

[1] Zhang, C.; Wu, W.; Li, R. Q.; Qiu, W. X.; Zhuang, Z. N.; Cheng, S. X.; Zhang, X. Z. Adv. Funct. Mater. 2018, 28, 1804492. [2] 邱文秀, 程翰, 张先正, 卓仁禧. 高分子学报, 2018, 50 (1), 32. [3] Qi, G. B.; Gao, Y. J.; Wang, L.; Wang, H. Adv. Mater. 2018, 30, 1703444

[4] Peer, D.; Karp, J. M.; Hong, S.; Farokhzad, O. C.; Margalit, R.; Langer, R. Nat. Nanotech. 2007, 2, 751. [5] Sun, Q.; Zhou, Z.; Qiu, N.; Shen, Y. Adv. Mater. 2017, 29, 1606628.

[6] Oba, M.; Fukushima, S.; Kanayama, N.; Aoyagi, K.; Nishiyama, N.; Koyama, H.; Kataoka, K. Bioconjugate Chem. 2007, 18, 1415. [7] Suk, J. S.; Suh. J.; Choy, K.; Lai, S. K.; Fu, J.; Hanes, J. Biomaterials 2006, 27, 5143. [8] 韩凯. 基于嵌合肽的肿瘤治疗与成像研究[D]. 武汉: 武汉大学, 2015. [9] Jiang, T.; Mo, R.; Bellotti, A.; Zhou, J.; Gu, Z. Adv. Funct. Mater. 2014, 24, 2295. [10] Chen, J. X.; Xu, X. D.; Chen, W. H.; Zhang, X. Z. ACS Appl. Mater. Interface 2014, 6, 593.

[11] Han, K.; Zhang, W. Y.; Zhang, J.; Lei, Q.; Wang, S. B.; Liu, J. W.; Zhang, X. Z; Han, H. Y. Adv. Funct. Mater. 2016, 26, 4351.

[12] Ellerby, H. M.; Arap, W.; Ellerby, L. M.; Kain, R.; Andrusiak, R.; Rio, G. D.; Krajewski, S.; Lombardo, C. R.; Rao, R.; Ruoslahti, E. D.;

et al. Nat. Med. 1999, 5, 1032.

[13] Han, K.; Lei, Q.; Wang, S. B.; Hu, J. J.; Qiu, W. X.; Zhu, J. Y.; Yin, W. N.; Luo, X.; Zhang, X. Z. Adv. Funct. Mater. 2015, 25, 2961. [14] Zhu, L.; Kate, P.; Torchilin, V. P. ACS Nano 2012, 6, 3491.

[15] Han, K.; Lei, Q.; Jia, H. Z.; Wang, S. B.; Yin, W. N.; Chen, W. H.; Cheng, S. X.; Zhang, X. Z. Adv. Funct. Mater. 2015, 25, 1248. [16] Barnett, E. M.; Zhang, X.; Maxwell, D.; Chang, Q.; Piwnica-Worms, D. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2009, 106, 9391. [17] Song, W.; Kuang, J.; Li, C. X.; Zhang, M. K.; Zheng, D. W.; Zeng, X.; Liu, C.; Zhang, X. Z. ACS Nano 2018, 12, 1978. [18] Kopecek, J. Biomaterials 1984, 5, 19.

[19] Yang, Y.; Pan, D.; Luo, K.; Li, L.; Gu, Z. Biomaterials 2013, 34, 8430.

[20] Lee, Y.; Miyata, K.; Oba, M.; Ishii, T.; Fukushima, S.; Han, M.; Koyama, H.; Nishiyama, N.; Kataoka, K. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 120, 5241. [21] Mo, R.; Sun, Q.; Xue, J. W.; Li, N.; Li, W.; Zhang, C.; Ping, Q. Adv. Mater. 2012, 24, 3659.

[22] Han, K.; Chen, S.; Chen, W. H.; Lei, Q.; Liu, Y.; Zhuo, R. X.; Zhang, X. Z. Biomaterials 2013, 34, 4680.

[23] Chen, S.; Rong, L.; Lei, Q.; Cao, P. X.; Qin, S. Y.; Zheng, D. W.; Jia, H. Z.; Zhu, J. Y.; Cheng, S. X.; Zhuo, R. X.; et al. Biomaterials 2016, 77,

149.