2型糖尿病患者随诊间血糖变异性与心、脑血管事件发生的相关分析

2型糖尿病患者随诊间血糖变异性与心、脑血管事件发生的相关分析

目的探讨2型糖尿病患者随诊期间血糖变异性与心、脑血管事件发生的相关性。方法128例2型糖尿病患者随访30个月，计算随诊期间糖化血红蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）和空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）的标准差和变异系数，并监测心、脑血管事件的发生，包括不稳定型心绞痛、非ST段抬高型心肌梗死、ST段抬高型心肌梗死、缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）。结果随诊前基线平均HbA1c（762±131）%、FPG（783±122）mmol/L，随诊结束时平均HbA1c（713±115）%，FPG（721±124）mmol/L，随诊结束时血糖水平有所下降，血糖达标率明显上升，差异有统计学意义（P＜001）。随诊期间发生心、脑血管事件共24例，其中，急性冠状动脉综合征16例，缺血性脑卒中3例，TIA 5例。随诊间HbA1c、FPG变异性和平均HbA1c、FPG水平均能夠影响心、脑血管事件的发生（P＜001）。结论随诊间血糖变异性较平均血糖水平更能影响心、脑血管事件的发生，且随诊间血糖变异性对心、脑血管事件发生的影响不依赖于平均血糖水平。

标签：血糖变异性；急性冠状动脉综合征；缺血性脑卒中；2型糖尿病

[Abstract] Objective To investigate the correlation of glycemic variability （GV）and the occurrence of cardio_cerebrovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus （T2DM） during the follow_up time Methods 128 patients with T2DM were followed for 30_month The standard deviation and coefficient of variation of hemoglobin A1c （HbA1c） and fasting plasma glucose （FPG） during the follow_up time was calculated And cardio_cerebrovascular events were monitored including unstable angina pectoris， non ST_segment elevation myocardial infarction， ST_segment elevation myocardial infarction， ischemic stroke， and transient ischemic attack （TIA） Results Before the follow_up， mean HbA1c level was 76±13（%）， FPG was 78±12（mmol/L） At the end of the follow_up， mean HbA1c level was 71±12（%）， mean FPG was 72±12（mmol/L） The blood glucose level declined at the end of follow_up， while the standard rate of blood glucose was significantly increased The difference was statistically significant （P＜001） During the follow_up， 24 cases of cardio_cerebrovascular events were found， including acute coronary syndrome （n=16）， ischemic stroke （n=3），and TIA （n=5） Both glycemic variability of HbA1c， FPG and mean level of HbA1c， FPG were correlated with the occurrence of cardio_cerebrovascular events in the follow_up time （P＜001） Conclusions Glycemic variability are more correlated with the occurrence of cardio_cerebrovascular events than mean blood glucose during the follow_up， and the effect of Glycemic variability on the occurrence of cardio_cerebrovascular events does not depend on mean blood glucose[Key words] Glycemic variability； Acute coronary syndromes； Ischemic stroke； Type 2diabetes mellitus

近几年来研究发现[1，2]，血糖变异性与糖尿病并发症的发生发展密切相关，

血糖变异性是一个能独立预测危重症患者死亡的重要预后因子，其预测价值可能超过了高血糖水平本身的作用。血糖变异性已成为血糖领域研究的热点，血糖变异性越大，对心、脑、肾等重要靶器官的影响也就越大。随诊间血糖变异性与心、脑血管事件发生的关系目前尚未有报道，本研究通过对2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者随诊间糖化血红蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）和空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）的监测，分析随诊间血糖变异性对心、脑血管事件的影响，为临床糖尿病的治疗及心、脑血管事件等并发症的预防提供依据。

1资料与方法

11一般资料：选取2014年1月至2016年7月我院门诊糖尿病患者150例，均符合2013年版中国2型糖尿病防治指南中提出的糖尿病诊断标准，确诊分型为T2DM。入选标准：年龄在50～70岁，能够且愿意完成调查者。排除标准：严重的高血糖患者（FPG>222mmol/L）、严重的高血压患者（收缩压>170mmHg和/或舒张压>100mmHg）、严重的肝、肾功能不全患者、严重的感染性疾病患者，患有贫血、血红蛋白异常疾病的患者，近3个月内发生过糖尿病酮症、糖尿病高渗状态、缺血性脑卒中、心肌梗死、心力衰竭、血液透析等疾病的患者。

12方法：患者入组时均予系统检查，包括收缩压、舒张压、身高、体重、腰围、HbA1c、FPG、总胆固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、肝肾功能、血常规、凝血机制、心电图等，并详细询问患者吸烟、饮酒史，糖尿病病程、心脑血管疾病及糖尿病并发症的情况，计算体质指数（body mass index，BMI）。每位受试者间隔（90±10）d，进行随诊1次，共随访30个月，主要终结指标为研究期间内发生的任何心、脑血管事件，包括不稳定型心绞痛（unstable angina pectoris，UAP）、非ST段抬高型心肌梗死（non_ST segment elevated myocardial infarction，NSTEMI）、ST段抬高型心肌梗死（ST segment elevated myocardial infarction，STEMI）、缺血性脑卒中、短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）、脑出血、蛛网膜下腔出血。采用免疫比浊法检测FPG和HbA1c。（Siemens Healthcare Diagnostics Inc全自动生化分析仪，规格：ADVIA 1800）。根据中国2型糖尿病防治指南（2013年版）建议[3]，并结合入选患者实际情况（患者平均年龄5860±650岁，年龄偏大），确定HbA1c水平达标为005；r=003，P>005），随诊间HbA1c变异性和平均HbA1c均能够影响心、脑血管事件的发生（P＜001），但随诊间HbA1c变异性较平均HbA1c是更强的影响心、脑血管事件发生的因素。在调整平均血糖水平、性别、年龄、吸烟、糖尿病病程、血压、血脂、BMI等心脑血管病危险因素后，随诊间HbA1c变异性对心、脑血管事件发生的影响不依赖于平均血糖水平存在（P＜001），见表1。Cox回归分析显示，随诊间FPG的SD、CV与平均血糖水平也无关（r=063，P>005；r=023，P>005）。随诊间FPG变异性和平均FPG均能够影响心、脑血管事件的发生（P＜001），但随诊间FPG变异性较平均FPG是更强的影响心、脑血管事件发生的因素。在调整平均血糖水平、性别、年龄、吸烟、糖尿病病程、血压、血脂、BMI等危险因素后，随诊间FPG变异性亦对心、脑血管事件发生的影响不依赖于平均血糖水平存在（P＜001），见表2。

13讨论

血糖变异性也称血糖波动性，是血糖水平在峰值和谷值之间震荡的非稳定状态，既包括一日内的血糖变化，也包括一段时期内的血糖变化。近几年来，血糖变异性与心、脑血管疾病的关系研究愈演愈烈[4～6]，血糖变异性不仅与冠状动脉病变程度相关，影响心血管疾病的预后，而且还能预测心血管疾病的发生风险，同时，血糖变异性也是急性缺血性脑卒中预后的独立危险因素。血糖变异性与神经科危重症患者的死亡密切相关，在神经科危重症中血糖变异性的影响甚至超过了高血糖水平[7，8]。最近，一项系统META分析[9]显示：HbA1c变异性增加不但导致微血管并发症的发生，而且增加小血管、大血管的并发症及其死亡率，并且独立于HbA1c水平，长期的HbA1c变异性对预后不利，且HbA1c的变异性可作为长期血糖变异性的指标，因此，本文在实验中选择监测HbA1c水平，并通过计算HbA1c的变异性作为随诊间血糖变异性的主要指标。

本研究中T2DM患者基线水平HbA1c达标率2813%，达标率不足三分之一，随诊期间通过对患者进行反复糖尿病宣教，嘱其合理饮食，进行适当的体育锻炼，并规律的药物治疗，患者血糖达标率明显上升。说明通过血糖监测、反复糖尿病强化教育，积极有效地随诊可以一定程度上提高了患者的血糖达标率。128例T2DM患者中，心、脑血管事件总患病率为1875%，其中心血管事件患病率为1250%，脑血管事件患病率为625%，患病率较高，这跟之前报道[10]（中国T2DM患者HbA1c控制状况调查数据：冠心病患病率为1038%，脑血管并发症患病率526%）相比，患病率更高，主要考虑可能与我们纳入患者年龄偏大有关。此外，T2DM患者随诊间心血管事件的患病率明显高于脑血管事件，说明血糖水平一定程度上对心血管事件的影响更大。本研究结果显示，随诊间血糖变异性和平均血糖水平均能够影响心、脑血管事件的发生，但是，随诊间血糖变异性较平均血糖水平是更强的影响心、脑血管事件发生的因素。目前多数血糖变异性与大血管病变关系的研究以临床研究为主。Tang等[11]通过对240例无心血管疾病的T2DM病患者进行血糖水平标准差、平均血糖漂移幅度、日间血糖平均绝对差等参数的监测，发现血糖变异性是HbA1c控制良好（HbA1c≤70%）的T2DM患者10年心血管疾病风险的独立预测因子。另一项VERONA糖尿病研究[12]是一项针对老年糖尿病患者的10年回顾性调查研究，发现空腹血糖变异性是T2DM患者心血管死亡及全因死亡的独立预测因子，且血糖变异性增大对于死亡率的影响大于单纯高血糖水平，平均血糖漂移幅度的改变与心血管疾病的发生風险密切相关。血糖波动可以通过激发不同的代谢途径导致大血管和微血管病变。许多研究表明[13，14]，T2DM患者血糖变异性改变能增加机体的氧化应激性。氧化应激性指线粒体呼吸链中活性氧簇的生成和消除失衡，被认为是血糖变异性导致不良预后的核心机制。血糖变异性异常不但激活体内氧化应激反应，还促使内皮细胞凋亡并抑制内皮细胞的增殖，从而导致动脉硬化加速发展。此外，血糖变异性的改变会降低内皮细胞一氧化氮的生成，引起血管舒张功能障碍，加重活性氧对血管内皮线粒体损害及血管炎性反应，并导致氧自由基、细胞间黏附分子_1、血管细胞间黏附分子_1、E_选择蛋白、白细胞介素_6等诸多黏附因子和炎性因子的大量释放，从而出现血管病变，对糖尿病并发症的发生、发展起到了推动作用，同时，反复波动的高糖环境对内皮细胞形态和功能的损害比持续稳定的高糖更为严重。本文考虑，T2DM患者血糖变异性异常，可能通过激活体内氧化应激反应，使得

多元醇途径、高级糖基化终末产物途径、蛋白激酶C途径和己糖胺途径等众多旁路代谢途径过度激活，通过这些途径，细胞内产生过量活性氧簇，并激活一系列促炎症途径，导致氧自由基和炎性因子的大量释放，造成细胞、组织结构和功能障碍，从而最终引起心、脑血管事件的发生。当然这有待于进一步的基础实验去研究和证实。

本研究也存在许多不足之处，并非多中心、大样本的临床研究，样本数量较少，随访时间较短，影响心脑血管事件的其它危险因素未系统探讨，同时血糖变异性对大血管病变具体的分子生物机制也未深入研究。但是，本文发现2型糖尿病患者随诊间血糖变异性可以影响心、脑血管事件的发生，并且这种影响作用不依赖于平均血糖水平而存在。因此，在临床工作中，也要重视血糖变异性的改变，有效地控制血糖波动可能更有利于减少并发症，有效减少血糖变异性对靶器官的损害，避免临床终点事件的发生。

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