阿尔茨海默病相应靶点及其配体的概述

２０１４年第１４期（总第３７８期）　企业科技与发展　关键残基高度保守，中部活性位点（ｍｉｄ—ｇｏｒｇｅ）区别是　ＴｃＡＣｈＥ中的Ｐｈｅ３３０在ｈＡＣｈＥ中突变为了Ｔｙｒ３３７ｔ５３，除了突　变以外就是序号的表示方法不同如中部活性位点的ＴｃＡＣｈＥ中　的Ｔｙｒｌ２１在ｈＡＣｈＥ中表示Ｔｙｒ１２４，催化位点的ＴｃＡＣｈＥ中的　Ｔｒｐ８４在ｈＡＣｈＥ中表示为Ｔｒｐ８６，外周阴离子位点的ＴｅＡＣｈＥ　中的Ｔｒｐ２７９在ｈＡＣｈＥ中表示为Ｔｒｐ２８６ｔ￣。　在乙酰胆酯酶的研究中，就不得不提及丁酰胆碱酯酶　促进了一个所谓的单分子一多靶点特性的配体（ｓｉｎｇｌｅｅｎｔｉ—　ｔｙ—ｍｕｌｔｉｔａｒｇｅｔｌｉｇａｎｄ，ｔｈｅｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ“ｏｎｅ　ｍｏｌｅｃｕｌｅ，ｍｕｈｉｐｌｅｔａｒ－　ｇｅｔｓ”ｐａｒａｄｉｇｍ）的研究热潮。对于乙酰胆碱酯酶抑制剂来说，　其双位点抑制剂也继承了这一思想模式。　鉴于ＡＤ的发病机制比较复杂，除了脑内乙酰胆碱水平降　低，它还跟５一羟色胺（ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ）、多巴胺（ｄｏｐａｍｉｎｅ）等神　经递质的水平降低，钙平衡失调，自由基增多，炎症等因素有　关，因此开发和研究以乙酰胆碱酯酶靶点为中心并结合本文中　所提及的一个或多个靶点为协同靶点来设计双靶点或多靶点的　（Ｂｕｔｖｒｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ，ＢｕＣｈＥ），又称假性胆碱酯酶（血清胆　碱酯酶）、拟乙酰胆碱酯酶（Ｐｓｅｕｄｏｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ，ＰＣｈＥ）或　胆碱酯酶Ⅱ，是由肝脏合成的一种非特异性酯酶，由于该酶　在肝脏中合成后立即释放到血浆中，因此血清中ＢｕＣｈＥ活性　是测定肝细胞蛋白质合成功能的灵敏指标。临床常规检查的　即为此类酶，通常简称为ＣｈＥ，肝脏发生实质损害时此酶合　成减少。　他克林（Ｔａｅｒｉｎｅ）是１９９３年由ＦＤＡ批准的第一个专门用　于治疗早老性痴呆症的药物，是中枢神经系统的非竞争性、可　逆性ＡＣｈＥ抑制剂。口服后可透过血脑屏障进入大脑，抑制中　枢和周围神经系统的活性。但是由于同时也抑制假性胆碱酷酶　（ＢｕＣＥｈ）而产生肝脏毒性　，所以在研究抑制剂时，具有选择　性的抑制剂最佳。利伐斯的明的选择性也不是很好，但其在　２０００年获ＦＤＡ批准的第三个用于治疗ＡＤ的ＡＣｈＥ抑制剂，　这也许跟其不可逆的抑制性有关。　峡谷的底部的特点是具有几个子位点：阴历子位点（ａｎ—　ｉｏｎｉｃ　ｓｉｔｅ）是乙酰胆碱的胆碱部分作用的位点；酯酶位点　（ｅｓｔｅｒａｔｉｅ　ｓｉｔｅ即催化位点）是含有３个残基的催化三联体；氧　负离子腔（ｏｘｙａｎｉｏｎ　ｈｏｌｅ）是乙酰的结合口袋，能确保底物的　专一性。外周阴离子位点（ＰＡＳ）位于活性位点的上部，大　约～１５Ａ的距离，即在峡谷的人口处。乙酰胆碱在催化三联体　处被分解，乙酰和丝氨酸（Ｓｅｒ２００）形成共价化合物，而胆碱　部分则和阴离子位点和色氨酸（Ｔｒｐ８４）形成阳离子一订相互　作用［８－９１。　２．２其他靶点以及其他因素对ＡＤ影响的概述　其他靶点主要包括乙酰胆碱受体（ＡＣｈＲ）、８一分泌酶、　单胺氧化酶以及５一羟色胺转运体、ＮＭＤＡ受体（拮抗剂）　（ＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）、大麻素（ｃＢ）受体等，其他因素　对ＡＤ的影响主要包括氧化应激的影响以及过高金属离子　（Ｆｅ，Ｃｕ，Ｚｎ）的影响。　３结果与展望　本文中所概述的靶点都对阿尔茨海默病有影响，对靶点　配体合理的设计都会更好地来治疗阿尔茨海默病。但阿尔茨　海默病是多因素导致的病，所以双靶点以及多靶点的疗效会　更好。多因素和阿尔茨海默病的病因复杂性，迄今为止已经　抑制剂来治疗ＡＤ。总之，ＡＣｈＥ抑制剂仍然是ＡＤ治疗药物　的最重要研究领域，随着人口老龄化时代的到来，它的研究更　具有重要的社会意义，而具有双位点的乙酰胆碱醋酶抑制剂以　及双靶点或多靶点的抑制剂在ＡＤ的治疗中会具有较好的应用　前景。　参考文献　［１］Ｎａｒｉｈｉｒｏ　ＴＯＤＡ，Ｔｓｕ＃ｏ　ＫＡＮＥＫＯ，Ｈｉｒｏｓｈｉ　ＫＯＧＥＮ．Ｄｅｖｅｌｏ—　ｐｍｅｎｔ　ｏｆ　ａｎ　Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　Ａｇｅｎｔ　ｆｏｒ　Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ＇ｓ　Ｄｉｓｅａｓｅ：　Ｄｅｓｉｇｎ　ａｎｄ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　Ｄｕａｌ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ｏｆ　Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ　ａｎｄ　Ｓｅｒ＇ｏｔｏｎｉｎ　Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ［Ｊ］．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｒｎ．Ｂｕｌ１．２０１０，５８（３）：２７３　－２８７．　［２］Ｍ．Ｌ．Ｂｏｌｏｇｎｅｓｉ，ｅｔ　ａ１．ＭＴＤＬ　Ｄｅｓｉｎｇ　Ｓｔｒａｔｅｇｙ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｃｏｎｔｅｘｔ　ｏｆ　Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’Ｓ　Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｆｒｏｍ　Ｌｉｐｏｃｒｉｎｅ　ｔｏ　Ｍｅｍｏｑｕｉｎ　ａｎｄ　Ｂｅｙｏｎｄ　［Ｊ］．Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｌａ　Ｄｅｓｉｇｎ　２００９，１５：６０１—６１３．　［３］颜鑫．新型乙酰胆碱酯酶抑制剂的设计、合成和活性研究［Ｄ］．　长沙：中南大学，２０１０．　［４］Ｊｏｎａｈ　Ｃｈｅｕｎｇ，ｅｔ　ａｋ　Ｓｔｒｕｃｕｔｒｅｓ　ｏｆ　Ｈｕｍａｎ　Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒｓａｅ　ｉｎ　Ｃｏｍｐｌｅｘ　ｗｉｔｈ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ　Ｉｍｐｏｒｔａｎｔ　Ｌｉｇｎａｄｓ［Ｊ］．Ｊ．Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．２０１２，５５：１０２８２－１０２８６．　［５］蒋玉仁，许慧，陈芳军，等．乙酰胆碱酯酶抑制剂ＣｏｎｄＯｎｅ的　分子对接与开环衍生物的虚拟筛选Ｄ］．物理化学学报，２００９，２５（７）：　１３７９－１３８４．　［６］Ｌｕｉｓａ　Ｓａｖｉｎｉ，ｅｔ　ａ１．Ｓｐｅｃｉｉｆｃ　Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ　ｏｆ　Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒｓａｅ　ａｎｄ　Ｂｕｔｙｒｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ　Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ　Ｓｉｔｅｓ，Ｒａｔｉｏｎａｌ　Ｄｅｓｉｎｇ　ｏｆ　Ｎｏｖｅｌ，　Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ，ａｎｄ　Ｈｉｇｈｌｙ　Ｐｏｔｅｎｔ　Ｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｍｓｅ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ［Ｊ］．Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　２００３。４６（１）：１—４．　［７］蒋翔锐．新型土震素Ｂ类似物的合成及其生物活性研究［Ｄ］．　杭，Ｊｑ１：浙江大学，２００５．　［８］Ｇｉｈａｈ　Ｌｉａｒ　Ｓｔｒｕｃｕｔｒｅ—ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ　Ｒ．ｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ　ａｓ　Ｐｒｏｂｅｓ　ｔｏ　Ａｃｅｔｙｌ—　ｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ　Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ　ｂｙ　ＡⅣｌ　Ｃａｒｂａｍａｔｅｓ．ＩＩ．Ｈａ—　ｍ＿ｍｅｔ￣一Ｔａｆｔ　Ｃｒｏｓｓ—ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ　Ｃｏ￣ｅｌａｉｔｏｍ［Ｊ　ｊ．Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｃｈ—　ｉｎｅｓｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ　２００４。５１：４２３—４２９．　［９］Ｈａｙ　Ｄｖｉｒ，ｅｔ　ａＬ　Ａｃｅｙｔｌｃｈｏｈｎｅｓｔｅｒａｓｅ：Ｆｒｏｍ　３Ｄ　ｓｔｒｕｃｕｔｒｅ　ｔｏ　ｆｌｉｎＧ－－　ｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｃｈｅｍｉｃｏ—Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｉｎｔｅｒａｃｉｔｏｍ　２０１０，１８７：１０—２２．　［责任编辑：黄庆发］　ｑｉｙｅｋｅｊｉｙｕｆａｚｈａｎ　２３