(12)发明专利申请
(10)申请公布号(10)申请公布号 CN 104013589 A(43)申请公布日 2014.09.03
(21)申请号 201410190127.4(22)申请日 2014.05.07
(71)申请人万特制药（海南）有限公司
地址570314 海南省海口市秀英区南海大道
270号(72)发明人文佑英 郭夏 宋雪梅(51)Int.Cl.
A61K 9/20(2006.01)A61K 31/4439(2006.01)A61K 47/38(2006.01)A61K 47/36(2006.01)A61K 47/26(2006.01)
权利要求书1页 说明书4页权利要求书1页 说明书4页
(54)发明名称
一种阿西替尼口腔崩解片及其制备方法(57)摘要
本发明属于医药技术领域，涉及一种阿昔替尼口腔崩解片及其制备方法。本发明涉及的阿西替尼口腔崩解片用于治疗其他药物无效的晚期肾癌。该口腔崩解片由有效量的阿西替尼和能在口腔内迅速崩解释放药物的药用辅料组成。本发明的目的是提供一种制备工艺简单、服用方便、起效快、达峰早、疗效明显的阿西替尼口腔崩解片，与目前上市的产品相比，该口腔崩解片尤其适合老年、儿童及吞咽困难的患者使用。
CN 104013589 ACN 104013589 A
权 利 要 求 书
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1.一种具有良好崩解效果的阿西替尼口腔崩解片，其特征在于包含以下组分：阿西替尼、亲水性填充剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂、润滑剂、助流剂，其中阿西替尼与亲水性辅料进行共微粉化，其比例为1:1-1:40(w/w)，所述的共微粉物控制90%体积或更多粒子的粒径在1-50微米。
2.根据权利要求书1所述的阿西替尼口腔崩解片，特征在于阿西替尼百分比为0.1%-15%。
3.根据权利要求书1所述的阿西替尼口腔崩解片，其特征在于药用辅料百分比组成为：
药用辅料亲水性填充剂崩解剂粘合剂矫味剂润滑剂助流剂
所占比例60%-95%5%-20%3%-15%0.1%-3%0.3%-3%0.3%-3%
。
4.根据权利要求书1所述的阿西替尼口腔崩解片，其特征在于亲水性填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、木糖醇、预胶化淀粉中的一种或其混合物；优选甘露醇和乳糖。
5.根据权利要求书1所述的阿西替尼口腔崩解片，其特征在于崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或其混合物；优选交联聚乙烯吡咯烷酮。
6.根据权利要求书1所述的阿西替尼口腔崩解片，其特征在于粘合剂选自羧甲基纤维素钠、聚维酮、羟丙甲纤维素中的一种；优选羧甲基纤维素钠。
7.根据权利要求书1所述的阿西替尼口腔崩解片，其特征在于矫味剂选自三氯蔗糖、薄荷脑、阿斯巴甜、甘草甜素中的一种或其混合物；优选三氯蔗糖及薄荷脑。
8.根据权利要求书1所述的阿西替尼口腔崩解片，其特征在于助流剂为二氧化硅，润滑剂为硬脂酸镁。
9.根据权利要求书1所述的阿西替尼口腔崩解片，其制备方法如下：1）将阿西替尼原料与亲水性填充剂按一定比例混合，共微粉化，控制粒径在1-30微米；
2）剩余的填充剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂分别过80目筛；3）将共微粉物与剩余的填充剂、崩解剂、粘合剂混合均匀，湿法制粒，过筛，干燥，整粒；
4）整粒后的颗粒再加入矫味剂、助流剂、润滑剂混合均匀，压片，制得阿西替尼口腔崩解片。
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CN 104013589 A
说 明 书
一种阿西替尼口腔崩解片及其制备方法
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技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及一种阿西替尼口腔崩解片及其制备方法，用于肾
癌晚期治疗。
[0001]
背景技术
阿西替尼（Axitinib）是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可以抑制血管内皮细胞生
长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）和干细胞生长因子受体（c-KIT）。该药由美国辉瑞（Pfizer）制药公司开发，于2012年1月27日在美国首次上市，被FDA批准用于治疗其他药物治疗无效的晚期肾癌（肾细胞癌），商品名为Inlyta。[0003] 肾细胞癌是一类始发于肾小管内皮细胞的肿瘤。阿西替尼可阻止对肿瘤生长和转移起作用的酪氨酸激酶蛋白发挥作用。阿西替尼目前上市剂型为薄膜衣片，该剂型分别于2012年1月、6月、9月在美国、日本、欧盟上市销售，但未见有口腔崩解片剂型的报道。[0004] 口腔崩解片（orally disintegrating tablet）是近年来新兴的药物剂型，于普通片剂相比，该剂型无需用水也无需咀嚼，药物置于舌上，遇唾液迅速崩解分散成细微颗粒，借吞咽动作入胃起效，也可以置于舌下，迅速崩解后药物通过粘膜吸收起效，尤其适合老年、儿童及吞咽困难的患者使用。药物溶出速度快，在胃肠道面积分布大，具有起效快，生物利用度高的特点。
[0002]
发明内容
本发明的目的是提供一种制备工艺简单、服用方便、起效快、达峰早、疗效明显的
阿西替尼口腔崩解片，与目前上市的产品相比，该口腔崩解片尤其适合老年、儿童及吞咽困难的患者使用。
[0006] 本发明设计的阿西替尼口腔崩解片包含以下组分：阿西替尼、亲水性填充剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂、润滑剂、助流剂。其中阿西替尼与亲水性辅料进行共微粉化，其比例为1:1-1:40(w/w)，所述的共微粉物控制90%体积或更多粒子的粒径在1-50微米。[0007] 所述阿西替尼口腔崩解片中阿西替尼所占比例为0.1%-15%。[0008] 所述的亲水性填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、木糖醇、预胶化淀粉中的一种或其混合物；优选甘露醇和乳糖，所占比例为60%-95%。[0009] 所述的崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或其混合物；优选交联聚乙烯吡咯烷酮，所占比例为5%-20%。[0010] 所述的粘合剂选自羧甲基纤维素钠、聚维酮、羟丙甲纤维素中的一种；优选羧甲基纤维素钠，所占比例为3%-15%。
[0011] 所述的矫味剂选自三氯蔗糖、薄荷脑、阿斯巴甜、甘草甜素中的一种或其混合物；优选三氯蔗糖及薄荷脑所占比例为0.1%-3%。
[0005]
所述的助流剂为二氧化硅，所占比例为0.3%-3%。润滑剂为硬脂酸镁，所占比例为
0.3%-3%。
[0012]
3
CN 104013589 A[0013]
说 明 书
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本发明的另外一个目的是提供阿西替尼口腔崩解片的制备工艺，具体内容如下：
将阿西替尼原料与亲水性填充剂按一定比例混合，共微粉化，控制粒径在1-30微米。剩余的亲水性填充剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂分别过80目筛。将共微粉物与剩余的亲水性填充剂、崩解剂、粘合剂混合均匀，湿法制粒，过筛，干燥，整粒。整粒后的颗粒再加入矫味剂、助流剂、润滑剂混合均匀，压片，制得阿西替尼口腔崩解片。具体实施方式
[0014] 本发明通过以下实施例作进一步阐述，但本发明的范围并不限于这些案例。所以，在本发明的方法前提下，对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。[0015] 实施例1:
每片含阿西替尼1mg，其处方为：
成分名称
阿西替尼甘露醇乳糖
羧甲基纤维素钠交联聚乙烯吡咯烷酮三氯蔗糖薄荷脑二氧化硅硬脂酸镁
用量（g）132.532.567.20.040.040.360.36
作用主药稀释剂稀释剂粘合剂崩解剂矫味剂矫味剂助流剂润滑剂
执行标准企业内部标准
中国药典2010版二部中国药典2010版二部中国药典2010版二部中国药典2010版二部药用级药用级
中国药典2010版二部中国药典2010版二部
将阿西替尼与甘露醇按1:8比例混合后共微粉化，控制粒径在1-50微米。剩余的甘露醇、乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮、三氯蔗糖、甘露醇分别过80目筛。将共微粉物与剩余的甘露醇、乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，羧甲基纤维素钠水溶液湿法制粒，过筛，干燥，整粒。整粒后的颗粒再加入三氯蔗糖、薄荷脑、二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀，压片，制成1000片，每片片重80mg，其中阿西替尼含1mg，辅料79mg。[0016] 每片含阿西替尼5mg，其处方为：
成分名称
阿西替尼甘露醇乳糖
羧甲基纤维素钠交联聚乙烯吡咯烷酮三氯蔗糖薄荷脑二氧化硅硬脂酸镁
用量（g）5808015180.10.10.90.9
作用主药稀释剂稀释剂粘合剂崩解剂矫味剂矫味剂助流剂润滑剂
执行标准企业内部标准
中国药典2010版二部中国药典2010版二部中国药典2010版二部中国药典2010版二部药用级药用级
中国药典2010版二部中国药典2010版二部
将阿西替尼与甘露醇按1:8比例混合后共微粉化，控制粒径在1-50微米。剩余的甘露醇、乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮、三氯蔗糖、甘露醇分别过80目筛。将共微粉物与剩余的甘露醇、乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，羧甲基纤维素钠水溶液湿法制粒，过筛，干燥，整粒。整粒后的颗粒再加入三氯蔗糖、薄荷脑、二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀，压片，制成1000片，每片片重200mg，其中阿西替尼含5mg，辅料195mg。[0017] 实施例2:
每片含阿西替尼1mg，其处方为：
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CN 104013589 A
成分名称阿西替尼甘露醇乳糖
羧甲基纤维素钠交联聚乙烯吡咯烷酮三氯蔗糖薄荷脑二氧化硅硬脂酸镁
说 明 书
用量（g）125358.59.70.030.050.360.36
作用主药稀释剂稀释剂粘合剂崩解剂矫味剂矫味剂助流剂润滑剂
执行标准企业内部标准
中国药典2010版二部中国药典2010版二部中国药典2010版二部中国药典2010版二部药用级药用级
中国药典2010版二部中国药典2010版二部
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将阿西替尼与甘露醇按1:10比例混合后共微粉化，控制粒径在1-50微米。剩余的甘露醇、乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮、三氯蔗糖、甘露醇分别过80目筛。将共微粉物与剩余的甘露醇、乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，羧甲基纤维素钠水溶液湿法制粒，过筛，干燥，整粒。整粒后的颗粒再加入三氯蔗糖、薄荷脑、二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀，压片，制成1000片，每片片重80mg，其中阿西替尼含1mg，辅料79mg。[0018] 每片含阿西替尼5mg，其处方为：
成分名称
阿西替尼甘露醇乳糖
羧甲基纤维素钠交联聚乙烯吡咯烷酮三氯蔗糖薄荷脑二氧化硅硬脂酸镁
用量（g）561.58621.2524.250.0750.1250.90.9
作用主药稀释剂稀释剂粘合剂崩解剂矫味剂矫味剂助流剂润滑剂
执行标准企业内部标准
中国药典2010版二部中国药典2010版二部中国药典2010版二部中国药典2010版二部药用级药用级
中国药典2010版二部中国药典2010版二部
将阿西替尼与甘露醇按1:10比例混合后共微粉化，控制粒径在1-50微米。剩余的甘露醇、乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮、三氯蔗糖、甘露醇分别过80目筛。将共微粉物与剩余的甘露醇、乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，羧甲基纤维素钠水溶液湿法制粒，过筛，干燥，整粒。整粒后的颗粒再加入三氯蔗糖、薄荷脑、二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀，压片，制成1000片，每片片重200mg，其中阿西替尼含5mg，辅料195mg。[0019] 实施例3:
每片含阿西替尼1mg，其处方为：
成分名称
阿西替尼甘露醇乳糖
羧甲基纤维素钠交联聚乙烯吡咯烷酮三氯蔗糖薄荷脑二氧化硅硬脂酸镁
用量（g）140208.59.70.040.040.360.36
作用主药稀释剂稀释剂粘合剂崩解剂矫味剂矫味剂助流剂润滑剂
执行标准企业内部标准
中国药典2010版二部中国药典2010版二部中国药典2010版二部中国药典2010版二部药用级药用级
中国药典2010版二部中国药典2010版二部
将阿西替尼与甘露醇按1:12比例混合后共微粉化，控制粒径在1-50微米。剩余的甘露醇、乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮、三氯蔗糖、甘露醇分别过80目筛。将共微粉物与剩余的甘露醇、乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，羧甲基纤维素钠水溶液湿法制粒，过筛，干燥，整粒。整粒后的颗粒再加入三氯蔗糖、薄荷脑、二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀，压片，制成
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CN 104013589 A
说 明 书
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1000片，每片片重80mg，其中阿西替尼含1mg，辅料79mg。[0020] 每片含阿西替尼5mg，其处方为：
成分名称
阿西替尼甘露醇乳糖
羧甲基纤维素钠交联聚乙烯吡咯烷酮三氯蔗糖薄荷脑二氧化硅硬脂酸镁
用量（g）59849.521.2524.250.10.10.90.9
作用主药稀释剂稀释剂粘合剂崩解剂矫味剂矫味剂助流剂润滑剂
执行标准企业内部标准
中国药典2010版二部中国药典2010版二部中国药典2010版二部中国药典2010版二部药用级药用级
中国药典2010版二部中国药典2010版二部
将阿西替尼与甘露醇按1:12比例混合后共微粉化，控制粒径在1-50微米。剩余的甘露醇、乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮、三氯蔗糖、甘露醇分别过80目筛。将共微粉物与剩余的甘露醇、乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，羧甲基纤维素钠水溶液湿法制粒，过筛，干燥，整粒。整粒后的颗粒再加入三氯蔗糖、薄荷脑、二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀，压片，制成1000片，每片片重200mg，其中阿西替尼含5mg，辅料195mg。
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