天然产物莽草酸的研究进展

２０１１年２月第１８卷第２期　中国中医药信息杂志　・１０９・　天然产物莽草酸的研究进展　张军民　，石晓峰　（１．甘肃省医学科学研究院，甘肃兰州７３００５０１　２．兰州大学药学院，甘肃兰卅Ｉ　７３００３０）Ｉ　关键词：莽草酸；药理活性；提纯＿Ｔ－艺；综述　Ｄ０Ｉ：１　０．３９６９／ｊ．ｉ　Ｓ　ｓｎ．１　００５—５　３０４．２０１１．０２．０５６　ＨＵ　图１莽草酸的化学结构　莽草酸是广泛存在于高等植物和微生物中莽草酸途径的　中间产物　，具有抗肿瘤和对心脑血管系统的作用［３　４３，可作为　抗禽流感药物磷酸奥司米韦（商品名达菲）以及二恶霉素、乙二　醛酶抑制剂等抗肿瘤药物的合成原料。此外，在生物合成中也　扮演着重要的角色，如苯丙素类化合物、芳香氨基酸、黄酮类　化合物等都是通过莽草酸途径产生的。莽草酸的生产原料主要　来自植物，其中以木兰科植物八角茴香中的含量为高。在禽流　感病毒肆虐期间，莽草酸的市场价格一度飞涨至５　０００元／ｋｇ，　其主要原料八角茴香的价格也成倍上涨。为开发研究莽草酸资　源，笔者综述了国内外有关莽草酸的研究近况，希冀为莽草酸　资源的开发提供参考。　１提取纯化工艺　自１８８５年莽草酸首次从日本芒草果实中分离以来，国内　外有关莽草酸生产工艺的专利和文献报道很多。Ａｄａｍｓ　Ｈ等　利用索氏提取器在２４　ｈ里从９００　ｇ八角茴香中提取莽草酸，　并用阴离子交换柱和活性炭进行纯化，得到含量达７％的莽草　酸。Ｒｉｃｈａｒｄ　Ｐ等　采用脱色炭有效缩短了提取时间，达到相　同的效果。廖氏等　用９５％乙醇提取八角茴香，经脱色、浓缩、　重结晶等步骤制备莽草酸，纯度达９０％以上，收率为３．９７％。　有关从八角茴香中提取莽草酸的工艺，多集中在研究影响提　取效率的因素，对各种提取技术的提取效率作出对比，总结　出效率最高、成本最低、生产环保的提取工艺Ｅ　７　１０　Ｊ详见表１。　何氏等　研究从八角茴香中提取莽草酸，最佳纯化工艺为莽　草酸浸膏经硅胶柱层析，乙酸乙酯洗脱，真空浓缩至干，甲醇　和水混合结晶，得含量为９８％的纯品莽草酸。张氏等…　研究　了活性炭对八角茴香提取液中莽草酸的吸附过程，开展了莽　基金项目：甘肃省技术研究与专项计划（０７０９ＴＣＹＡ０２２）；甘肃　省卫生厅科研计划（ＷＳＴ０７～０２）　通讯作者：石晓峰，Ｅ－ｍａ　ｉ　１：ｓｈｉＸｉａｏｆｅｎｇ２００５￣ｓ　ｉｎａ．ｃｏｍ　栗总苞的９５％乙醇提取物进行分离，从正丁醇层分离得到莽　草酸。林氏等“　采用水提醇沉、大孔吸附树脂脱色、离子交　换树脂分离等方法从马尾松中分离和纯化出莽草酸。　Ｒｕｏｈｏｎｇ　Ｓｕｉ　通过柱层析和重结晶等方法从松针水提液中　分离得到莽草酸，纯度达９８％以上。在北美地区分布极广‘的枫　香树的树叶、树皮和果实中也含大量莽草酸，但以果实中的　含量最高“　。　表１　八角茴香中莽草酸的最佳提取工艺　提取方法　最佳工艺　莽草酸的得率　文献　超声提取样品粉碎过４０目筛，以蒸馏水为提　超声提取２．８９％，　［７］　取溶剂，固液比为１：１５，提取时间　热回流提取２．３８％，　４０　ｍｉｎ，超声提取２次　索氏提取２．６１％　微波提取原料粉碎过４Ｏ目筛，以蒸馏水为提　２．７７％　［８］　取溶剂，固液比为ｌ：１５，提取时问　１２　ｍｉｎ，微波功率４００　Ｗ　回流提取蒸馏水为提取溶剂，原料粒度０．４２　ｍ，　２．９７％　［９］　液固比２０：１，于１００℃回流提取　２次，每次１２０　ｍｉｎ　水浸提取温度８０℃，固液比１：１５，提取时间　３．５９％　［１０３　１００　ｍｉｎ　以上研究表明，莽草酸的天然来源途径日趋多样化，提取　纯化工艺研究以实验室简单研究为主，工业产业化研究有待进　一步深入。　２含量测定　目前，莽草酸的含量测定主要集中在高效液相色谱法　（ＨＰＬＣ）、液相色谱一质谱联用法（Ｌｃ　Ｍｓ）、毛细管电泳（ｃＥ）、气　相色谱一质谱联用（Ｇｃ—Ｍｓ）和偏最小二乘一近红外（ＰＬＳ　ＮＩＲ）光　谱法。　２．１高效液相色谱法　应用ＨＰＬＣ法测定莽草酸的含量，以木兰科八角属为多见，　其次是松柏科，详见表２。　Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｊｏｕｒｎａ１　ｏｆ　Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ｏｎ　ＴＣＭ　Ｆｅｂ２０１１　Ｖｏ１．１８　Ｎｏ．２　．２．２液相色谱一质谱联用法　Ｂｈａｒａｔｈｉ　Ａ等　应用高效液相色谱并联紫外检测器　３．２抗肿瘤　早在１９７８年，Ｇａｎｅｍ　Ｂ等　就开始对莽草酸的活性进行研　究，发现莽草酸及其衍生物具有抗菌、抗肿瘤作用。１９８７年，　（Ｌｃ—ｕＶ）、高效液相电喷雾串联质谱（ＬＣ—ＥＳＩ—ＭＳ）法，建立了八　角果实和多种天然产物中莽草酸的定性和定量分析方法。共　检测了９种不同地区八角果实及１７３种不同天然产物中的莽　草酸含量，为莽草酸的资源开发和Ｌｃ—Ｍｓ检测提供了很好的　参考。　２．３毛细管电泳法　罗氏等　建立了莽草酸毛细管区带电泳一紫外检测（ＣＺＥ—　日本学者发现，由莽草酸甲酯合成乙二醛酶Ｉ抑制剂的类似物，　对海拉细胞株（ＨｅＬａ　ｃｅｌ　ｌ　Ｓ）和埃希利腹水癌（Ｅｈｒｌ　ｉｃｈａｓｃｉｔｅｓ　Ｃａｒｃｉｎｏｍａ）有明显的抑制作用，能延长接种白血病细胞Ｌ１２１０　小鼠的存活时间，且毒性相对较低，其抑制作用主要与硫氢化　物反应有关　。国内学者孙氏等　于１９８８年合成了一种莽草　酸衍生物二恶霉素类似物，证明该化合物具有与二恶霉素类似　的体外抑制白血病细胞Ｌ１２１０的作用。　ＵＶ）分析方法，通过优化试验获得最佳分离条件：ｐＭ＝８．６３、　１０　ｎｍｏｌ／Ｌ　ＮＡＰＰＹ－９　ｎｍｏｌ／Ｌ硼砂、分离电压为２５　ｋｖ，成功用　３．３对心脑血管系统的作用　于八角壳和籽中莽草酸的定量分析。Ｑｉｎｇ—Ｆｅｎｇ　Ｚｈａｎｇ等　“　利用ＣＥ法建立了同时分离和测定土茯苓中莽草酸等６种有效　成分的可行方法。Ｃｌａｕｄｉａ　Ｍ等　以ＨＰＬＣ法为对比，建立了直　３．３．１　抗血栓莽草酸及其衍生物对心血管系统的作用表现　在抗血栓形成和抑制血小板聚集的作用。马氏等　发现，莽草　酸有明显的抗血栓作用，可抑制动、静脉血栓及脑血栓的形成，　其抗血栓作用与抑制血小板聚集有关，是通过影响花生四烯酸　代谢来抑制血小板聚集和凝血系统。黄氏等“　证实，三乙酰莽　草酸（ＴＳＡ）能显著升高血小板内环烯酸腺苷（ｃＡＭＰ）的含　量，ｃＡＭＰ可通过降低血小板胞浆Ｃａ　浓度和抑制肌球蛋白磷酸　化等途径抑制血小板功能，ＴＳＡ通过影响第二信使ｃＡＭＰ而发挥　抗血小板聚集作用。　王氏等　。　用动静脉环路血栓及三氯化铁致大鼠ＭＣＡＴ模型　方法研究异亚丙基莽草酸（ＩＳＡ）体内、外给药对血小板聚集的　影响。结果表明，ＩＳＡ体内外给药对二磷酸腺苷（ＡＤＰ）和胶原诱　接和间接测定智利不同地区红酒中莽草酸含量的ｃＥ法。Ｉｂｅｎ　ＬＰ等　建立了天然产物中莽草酸含量测定的胶束动电毛细管　电泳法（ＭＥＣＣ）。以上研究说明，ｃＥ法在莽草酸含量分析中逐渐　成熟。　２．４气相色谱一质谱联用法　Ｈｏｎｇ—ｃｈｅｎｇ　Ｌｉｕ等　以苯甲酸为内标，建立了莽草酸含　量测定的ＧＣ—ＭＳ法，对云南不同地方产的八角茴香中莽草酸的　含量进行了对比研究。　２．５偏最小二乘一近红外光谱法　逯氏等　采用偏最小二乘法（ＰＬＳ）建立了测定八角茴香中　导的血小板聚集有明显的抑制作用，抗血小板聚集的机制可能　与Ｇ蛋白偶联下的ｃＡＭＰ水平降低有关。马氏等“　发现，ＩＳＡ　还能减轻Ｈ２０。引起的细胞活性降低和乳酸脱氢酶（ＬＤＨ）释放，　可促进Ｈ　Ｏ。诱导的血管内皮细胞释放Ｎ０和前列环素，能明显改　善Ｈ。０　所致的人脐静脉内皮细胞（ＨＵ—ＶＥＣ）变形、皱缩等损伤表　现。　莽草酸含量的近红外（ＮＩＲ）光谱定量分析模型，模型均经最有　效的光谱区域选择和最适主因子数优化，结果表明，定量分析　模型稳定性好和精度高，在中药有效成分定量分析方面有很好　的应用前景。　３药理作用　３．１抗病毒　通过与禽流感抑制剂金刚烷胺及金刚乙胺的比较研究发　３．３．２　抗脑缺血莽草酸及其衍生物还具有抗脑缺血作用，　主要表现在缩小大鼠局灶性脑缺血后脑梗死体积、降低神经功　能评分、减轻脑水肿程度和增加缺血区脑血流量等指标　。种　氏等　研究发现，ＴＳＡ能降低脑缺血后红细胞聚集程度，抑制　血小板的聚集，有利于脑的微循环，ＴＳＡ还可通过影响Ｐ一选择　现，莽草酸衍生物磷酸奥司米韦具有更广的抗病毒谱，其副作　用较金刚烷胺更轻，造成可遗传抗药毒株的倾向性更小。无论　药理和药动学研究。　，还是临床研究　，结果均显示，磷酸奥司　米韦在预防和治疗流感中具有重要作用。　素的表达，抑制脑缺血再灌注和凝血酶引起的血小板和中性粒　２０１１年２月第ｌ８卷第２期　中国中医药信息杂志　天然产物研究与开发，２００８，２０（５）：９１４—９１７．　・１１１　・　细胞黏附，从而起到抗脑缺血的作用。孙氏等　对大脑中动脉　缺血再灌注大鼠的研究发现，ＩＳＡ可改善脑组织能量代谢，增　加脑组织能荷值，提高脑组织ＮａＬＫＬＡＴＰ酶和脊髓过氧化物酶　（ＭＰＯ）活力，减轻脑组织自由基损伤，从而保护受缺血性损伤的　脑组织。此外，ＩＳＡ还明显地抑制脂质过氧化产物丙二醛（ＭＤＡ）　的生成，并显著提高抗氧化系统Ｔ－ＳＯＤ、Ｃｕ—Ｚｎ—ＳＯＤ和ＧＳＨ—ＰＸ　［１１］张虎极，桂本，刘黎明，等．活性炭对八角茴香中莽草酸吸附分离性能　的研究［Ｊ］．化学与生物工程，２００９，２６（１）：３２－－３５．　［１２］李利军，陈甜，朱晓勇，等．离子交换树脂对莽草酸粗提液的脱色研　究［Ｊ］．广西工学院学报，２００６，１７（４）：１－－４．　［１３］杨磊，刘玉，张琳，等．离子交换树脂对白扦中莽草酸的分离纯化［Ｊ］．　化工进展，２００９，２８（１）：１４５—１４９．　的活性，表明ＩＳＡ可通过调节自由基的代谢保护局灶性脑缺血　的损伤　。　［１４］焦启扬，吴立军，黄建，等．板栗总苞化学成分的分离与鉴定［Ｊ］．沈阳　３．４抗菌抗炎　由莽草酸甲酯合成的乙二醛酶Ｉ抑制剂类似物对须发癣　菌有一定的抑制作用　。邢氏等　通过试验发现，ＩＳＡ能抑制　二甲苯所致小鼠耳廓肿胀、角又菜胶所致大鼠足跖肿胀和棉球　肉芽肿，提示该药物可抑制炎症早期的渗出和水肿，同时抑制　炎症晚期组织的增生及肉芽组织的形成，具有明显的抗炎作　用。　４结语　综上所述，目前国内外学者正致力于莽草酸的以下几个方　面研究：①对天然产物中莽草酸的提纯工艺进行优化，寻求最　佳生产工艺；②对天然资源中莽草酸的含量进行研究，以扩大　资源；③在抗血栓和脑缺血及抗肿瘤方面深入研究，开发新药。　目前，有关莽草酸研究存在的问题是：①莽草酸的生产成本高；　②莽草酸衍生物的开发利用相对薄弱。应通过寻找新的植物资　源降低成本，同时加强莽草酸衍生物的合成及生物活性研究。　总之，莽草酸作为一种具有多种生物活性的天然产物和化学合　成的重要原料，将会有广阔的开发前景。　参考文献：　［１］Ｈｅｒｍａｎｎ　ＫＭ．Ｔｈｅ　ｓｈｉｋｉｍａｔｅ　ｐａｔｈｗａｙ：ｅａｒｌｙ　ｓｔｅｐｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ＇ａｒｏｍａｔｉｃ　ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ［Ｊ］．Ｐｌａｎｔ　Ｃｅｌ１．１９９５，７（７）：　９０７——９１９．　［２］Ｐｉｔｔａｒｄ　Ｊ，Ｗａｌｌａｃｅ　ＢＪ．Ｇｅｎｅ　ｃｏｎｔｒｏｌ１ｉｎｇ　ｔｈｅ　ｕｐｔａｋｅ　ｏｆ　ｓｈｉｋｉｍｉｃ　ａｃｉｄ　ｂｙ　Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌ　ｉ［Ｊ］．Ｊ　Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ，１９６６，９２（４）：１０７Ｏ一１０７５．　［３］马恰，孙建宁，徐秋萍，等．莽草酸对血小板聚集和凝血的抑制作用［Ｊ］．　药学学报，２０００，３５（１）：１－－３．　［４］Ａｄａｍｓ　Ｈ，Ｂａｉｌｅｙ　ＮＡ．Ｂｒｅｔｔｌｅ　Ｒ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ｓｈｉｋｉｍａｔｅ　ｐａｔｈｗａｙ．　Ｐａｒｔ　８．８ｙｎｔｈｅｓｉＳ　ｏｆ（）一３（Ｒ）一ａｍｉｎｏ一４（Ｒ），５（Ｒ）一ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ一１一　ｃｙｃｌｏｈｅｘｅｎｅ一１一ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ　ａｃｉｄ：Ｔｈｅ　３（Ｒ）－ａｍｉｎｏ　ａｎａｌｏｇｕｅ　ｏｆ（一）一　ｓｈｉｋｉｍｉｃ　ａｃｉｄ口］．Ｔｅｔｒａｂｅｄｒｏｎ，１９９６。５２：８５６５－－８５８０．　［５］Ｒｉｃｈａｒｄ　Ｐ，Ｍｉｃｈａｅｌ　Ｅ．Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｓｈｉｋｉｍｉｃ　ａｃｉｄ　ｆｒ０硼ｓａｒ　ａｎｉｓｅｅｄ［Ｊ］．Ｊ　Ｃｈｅｍ　Ｅｄｕ，２００５，８２（４）：５９９－－６００．　［６］廖洪利，臧志和，宋丽，等．八角茴香中莽草酸的提取［Ｊ］．成都医学院学　报，２００６，１（２）：ｌ３Ｏ一１３１．　［７］林海禄，彭雪娇，罗明标．八角茴香中莽草酸超声提取工艺研究［Ｊ］．食　品科技，２００７，２９（４）：７６～７８．　［８］林海禄，朱霞萍，彭雪娇，等．八角茴香中莽草酸的微波提取及表征［Ｊ］．　食品科学，２００８，２９（１）：１２１—１２３．　［９］刘永友，廖晓峰，于荣．八角茴香中莽革酸的提取工艺研究［Ｊ］．食品研　究与开发，２００８，２９（５）：８９—９２．　［１Ｏ］何新华，刘玲，刘兴国．八角茴香中莽草酸提取和纯化工艺的研究［Ｊ］．　药科大学学报，２００９，２６（１）：２３—２７．　［１５］林於，马廉举，刘新，等．马尾松中莽草酸提取工艺研究［Ｊ］．中国医药　工业杂志，２００９，４０（８）：５８１—５８４．　［１６］Ｓｕｉ　ＲＨ．Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｓｉｋｉｍｉｃ　ａｃｉｄ　ｆｒｏｍ　ｐｉｎｅ　ｎｅｅｄｌｅｓ［Ｊ］．Ｃｈｅｍ　Ｅｎｇ　Ｔｅｃｈｎｏｌ，２００８，３１（３）：４６９－－４７３．　［１７］Ｌｉｚａ　ＢＥ，Ｍａｒｇａｒｅｔ　ＬＳ，Ａｓｈｌｅｙ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｌｉｑｕｉｄａｍｂａｒ　ｓｔｙｒａｃｉｆｌｕａ：　ａ　ｒｅｎｅｗａｂｌｅ　ｓｏｕｒｃｅ　ｏｆ　ｓｈｉｋｉｍｉｃ　ａｃｉｄ［Ｊ］．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００８，　４９：２５０３——２５０５．　［１８］王晓强，郭亚健，杨春澍．高效液相法测定八角属部分植物果实中莽草　酸的含量［Ｊ］．中国中药杂志，２００１，２６（７）：４４７－－４４９．　［１９］黄雪梅，覃小玲，蒋伟哲．八角茴香中莽草酸的含量测定［Ｊ］．中国医院　药学杂志，２００８，２８（２）：１３Ｏ一１３３．　［２Ｏ］李伟，曹庸，魏华，等．反相高效液相法测定八角茴香果实中的莽草　酸［Ｊ］．吉首大学学报（自然科学版），２００８，２９（１）：ｌ０４—１０６．　［２１］逯家辉，郭伟良，越柏玲，等．基于偏最小二乘法的近红外光谱定量分　析模型测定八角茴香中莽草酸含量［Ｊ］．林产化学与工业，２００８，２８（５）：　２６—３Ｏ．　［２２］袁经权，许旭东，杨峻山，等．高效液相色谱法测定广西不同产地八角　果实的莽草酸含量［Ｊ］．中国药学杂志，２００９，４４（１）：６２－－６４．　［２３］马廉举，刘新．反相离子对色谱法测定马尾松松针中莽草酸的含量［Ｊ］．　中药材，２００８，３１（１）　６３－－６５．　［２４］高智席，周光明，黄成，等．离子增强一反相高效液相色谱法快速测定落羽　杉中莽草酸［Ｊ］．西南师范大学学报（自然科学版），２００５，３０（６）：１０８２—　１０８５．　［２５］陈骁熠，袁利，王敏，等．马尾松、侧柏和八角茴香中的莽草酸含景分　析［Ｊ］．湖北农业科学，２００９，４８（５）：ｌ２３８—１２４０．　［２６］汪红，边清泉．雪松叶中莽草酸的ＲＰ—ＨＰＬＣ测定［Ｊ］．中国医药工业杂　志，２００７，３８（１１）：７９７－－７９８．　［２７３边清泉，汪红，罗英，等．ＨＰＬＣ　Ｎ￣－ＮＮ植物中莽草酸的含最［Ｊ］．中国　中药杂志，２００７，３２（１４）：Ｉ４８５—１４８７．　［２８］Ａｎｄｒｅｉａ　ＰＯ，Ｊｏｓｅ　ＡＰ，Ｐａｕｌａ　ＢＡ，ｅｔ　ａ１．Ｏｒｇａｎｉｃ　ａｃｉｄｓ　ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃｙｄｏｎｉａ　ｏｂｌｏｎｇａ　Ｍｉｌｌｅｒ　ｌｅａｆ［Ｊ］．Ｆｏｏｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００８，１１１：３９３—　３９９．　［２９］Ｂｈａｒａｔｈｉ　Ａ，Ｗａｎｇ　ＹＨ，Ｔｒｏｙ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｓｈｉｋｉｍｉｃ　ａｃｉｄ　ｉｎ　ｆｒｕｉｔｓ　ｏｆ　ＩＩ１ｉｃｉｕｍ　ｓｐｅｃｉｅｓ　ａｎｄ　ｖａｒｉｏｕｓ　ｏｔｈｅｒ　ｐｌａｎｔｓａｍｐｌｅｓ　ｂｙ【Ｊｃ—ＵＶ　ａｎｄ　ＬＣ—ＥＳＩ－ＭＳ［Ｊ］．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉａ，２００９，６９（３）：３Ｏ７—　３１４．　［３Ｏ］罗英，罗娅君　何登良，等．毛细管区带电泳测定八角中莽草酸含量［Ｊ］．　兰州大学学报：自然科学版，２００８，４４（６）：７８—８２．　［３１Ｊ　Ｚｈａｎｇ　ＯＦ，Ｌｉ　ＳＣ，Ｌａｉ　ｗＰ，ｅｔ　ａ１．Ｂ—Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ　ｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓ　‘１１２‘　Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｊｏｕｒｎａ１　ｏｆ　Ｉｎｆｏｒｍａｔ　ｉｏｎ　ｏｎ　ＴＣＭ　Ｆｅｂ２０１１　Ｖｏ１．１８　ＮＯ．２　．ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　Ｓｉｘ　ｂｉｏａｃｔｉｖｅ　ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ　ｉｎ　ｒｈｉｚｏｍａ　［４０］孙快麟，李润荪，雷兴翰．若干莽草酸衍生物的合成和生物活性研　究［Ｊ］．药学学报，１９９０，２５（１）：７３—７６．　ｓｍｉｌａｃｉｓ　ｇｌａｂｒａｅ　ｂｙ　ｃａｐｉｌｌａｒｙ　ｚｏｎｅ　ｅｌｅｃｔｒｏｐｈ０ｒｅｓｉｓ［Ｊ］．　Ｆｏｏｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００９，１１３：６８４—６９１．　［４１］黄丰阳，徐秋萍，孙建宁，等．三乙酰莽草酸对血小板聚集的抑制作　用［Ｊ］．药学学报，１９９９，３４（５）：３４５－－３４８．　［３２］Ｃｌａｕｄｉａ　Ｍ，Ａｎｔｏｎｉｅｔａ　Ｈ，Ａｌｅｊａｎｄｒａ　Ｃ，ｅｔ　ａ１．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ　ｏｆ　ｓｈｉｋｉｍｉｃ　ａｃｉｄ　ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ　ｂｙ　ｃａｐｉｌｌａｒｙ　ｚｏｎｅ　ｅｌｅｃｔｒｏｐｈ０ｒｅｓｉＳ　ｗｉｔｈ　ｄｉｒｅｃｔ　ａｎｄ　ｉｎｄｉｒｅｃｔ　ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ｌｉｑｕｉｄ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ　ｆｏｒ　［４２］王宏涛，靳洪涛，孙建宁，等．异亚丙基莽草酸抗血栓作用的实验研　究［Ｊ］．药学学报，２００２，３７（４）：２４５－－２４８．　ｖａｒｉｅｔａｌ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｒｅｄ　ｗｉｎｅｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ　Ａ，２００５，　１０８５：２８５－－２９２．　［４３］马怡，孙建宁，徐秋萍，等．异亚丙基莽草酸对血管内皮细胞释放前列　环素的影响［Ｊ］．北京中医药大学学报，２００３，２６（４）：２５—２７．　［４４］马怡，孙建宁，徐秋萍，等．异亚丙基莽草酸对Ｉｔ　０。损伤血管内皮细胞　的保护作用［Ｊ］．药学学报，２００３，３８（１２）：８９７—８９９．　［３３］Ｉｂｅｎ　ＬＰ，Ｋｅｌｄ　ＥＡ，Ｊｅｎｓ　ＣＳ．Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｓｈｉｋｉｍａｔｅ　ｉｎ　ｃｒｕｄｅ　ｐｌａｎｔ　ｅｘｔｒａｃｔｓ　ｂｙ　ｍｉｃｅｌｌａｒ　ｅｌｅｃｔｒｏｋｉｎｅｔｉｃ　ｃａｐｉｌｌａｒｙ［Ｊ］．Ｊ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ　Ａ，２００６，ｌ１３０：２５３－－２５８．　［４５］种兆忠，徐秋萍，孙建宁．三乙酰莽草酸对局灶性脑缺血后脑组织损伤　和血液流变学的作用［Ｊ］．中国药学杂志，２０００，３５（８）：５２０－－５２３．　１４６］Ｚｈｏｎｇ　ＺＺ，Ｘｕ　ＱＰ，Ｓｕｎ　ＪＮ．Ｅｆｆｅｃｔｓ　ａｎｄ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ　ｏｆ　ｔｒｉａｃｅｔｙｌ　ｓｈｉｋｉｍｉｃ　ａｃｉｄ　ｏｎ　ｐｌａｔｅｌｅｔ　ａｄｈｅｓｉｏｎ　ｔｏ　ｎｅｕｔｒｏｐｈｉＩｓ　ｉｎｄｕｃｅｄ　ｂｙ　【３４］Ｌｉｕ　ＨＣ，Ｌｉ鲫，Ｚｈａｎｇ　Ｙ，ｅｔ　ａ１．Ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ（２）一ｓｈｉｋｉｍｉｃ　ａｃｉｄ　ｉｎ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　ｓｔａｒ　ａｎｉｓｅ　ｂｙ　ＧＣ—ＭＳ　ｗｉｔｈ　ｓｅｌｅｃｔｅｄ　ｉｏｎ　ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ［Ｊ］．　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉａ，２００９，６９（３）：３３９—３４５．　［３５］逯家辉，郭伟良，越柏玲，等．基于偏最ｄ＇－－乘法的近红外光谱定量分　ｔｈｒｏｍｂｉｎ　ａｎｄ　ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ　ａｆｔｅｒ　ｆｏｃａｌ　ｃｅｒｅｂｒａｌ　ｉｓｅｈｅｍｉａ　ｉｎ　ｒａｔｓ［Ｊ］　Ａｃｔａ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　Ｓｉｎ，２００１，２２：６７９－－６８４．　析模型测定八角茴香中莽革酸含量［Ｊ］．林产化学与工业，２００８，２８（５）：　２６－－３０．　［４７］孙文燕，孙建宁，刘振权，等．异亚丙基莽草酸对大脑中动脉缺血再灌　注大鼠的保护作用［Ｊ］．北京中医药大学学报，２００５，２８（３）：３４—３７．　［３６］Ｄｏｕｃｅｔｔｅ　ＫＥ，Ａｏｋｉ　Ｆ１『．Ｏｓｅｌｔａｍｉｖｉｅ：ａ　ｃｌ　ｉｎｉｃａｌ　ａｎｄ　ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ［Ｊ］．Ｅｘｐｅｒｔ　Ｏｐｉｎ　Ｐｈａｍａｃｏｔｈｅｒ，２００１，２：１６７１—１６８３．　［３７］Ｍｃｃｃｌｅｌ　ｌａｎ　Ｋ，Ｐｅｒｒｙ　ＣＭ．Ｏｓｅｌｔａｍｉｖｉｒ：ａ　ｒｅｖｉｅｗ　ｏｆ　ｉｔｓ　ｕｓｅ　ｉｎ　ｉｎｆｌｕｅｎｚａ［Ｊ］．Ｄｒｕｇｓ，２００１，６１：７７５．　［４８］王宏涛，孙建宁，徐秋萍，等．异亚丙基莽草酸对大脑中动脉栓塞大鼠　脑含水量和能量代谢的影响［Ｊ］．中国药理学与毒理学杂志，２００２，１６（４）：　２７Ｏ一２７２．　［３８］Ｇａｎｅｍ　Ｂ．Ｆｒｏｍ　ｇｌｕｃｏｓｅ　ｔｏ　ａｒｏｍａｔｉｃｓ　ｒｅｃｅｎｔ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ　ｉｎ　ｎａｔｕｒａｌ　ｐｒｏｄｕｃｔｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｓｈｉｋｉｍｉｃ　ａｃ　ｉｄ　ｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，　１９７８，３４：３３５３—３３８３．　［４９］王宏涛，孙建宁，徐秋萍，等．异亚丙基莽草酸对大脑中动脉栓塞大　鼠脑组织自由基代谢的影响［Ｊ］．中国药理学通报，２００２，１８（５）：５６９—　５７１．　［３９］Ｊｕｎｇ　Ｍ．Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ　ｏｆ　ｓｈｉｋｉｍｉｃ　ａｃｉｄ　ｉｎｔｏ　２－ｃｒ０ｔ０ｎｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ一　（钒５Ｒ　６Ｓ）－４，５，６－ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙ－ｃｙｃｉｏｈｅｘ一２一ｅｎｅ　ａｎａｌｏｇｏｕｓ　Ｉ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ［Ｊ］．　Ｊ　Ａｎｔｉｂｉｏｔ，１９８７，４０：７２０．　［５０］邢建峰，孙建宁，侯家玉，等．异亚丙基莽草酸抗炎作用的研究［Ｊ］．中　国药学杂志，２００６，４１（２４）：１８６１—１８６３．　（收稿日期：２Ｏ１０－０６—１７，编辑：梅智胜）　广药集团心脑血管中药国际（独联体）研究中心成立　产学研销国际化新突破　２０１０年下半年，在白俄罗斯明斯克举办的第一届“白俄罗　欧洲中药注册危机背后有机遇　欧盟《传统植物药注册程序指令》（２００４／８３／ＥＣ）颁布后的　７年时间已悄然流逝。该指令为中药以治疗药品身份进入欧盟　药品市场提供了法律依据，也为中药进入欧洲主流植物药市场　和欧洲药品分销渠道提供了可能，这将大大扩大欧洲中药市　斯广东科技节”上，广州医药集团隆重举行中国（广药集团）白　俄罗斯（卫生部）首届健康论坛，并与白俄罗斯心脑血管疾病诊　治和药物研究中心签约，联合成立“广药集团心脑血管中药国　际（独联体）研究中心”，同时启动广药集团首批“八大名优心　场。但有很多新闻媒体最近报道，面对欧盟颁布的《传统植物　药注册程序指令》，中药在欧洲已到了生死攸关的时刻。其实，　要全面准确理解该指令，就需要先了解欧盟有关的药品监督管　理法规。欧盟的药品监督管理法规主要有４种类型：规章、指　令、决定和建议。其主要区别是，规章必须无条件地全部直接　脑血管中药独联体专项研究”重大国际科技合作项目。广药集　团总经理李楚源与白俄罗斯国家科学技术委员会主席、卫生部　副部长及独联体科学家出席健康论坛，共同见证签约，并为“广　药集团心脑血管中药国际（独联体）研究中心”揭牌。本次启动　的广药集团首批“八大名优心脑血管中药独联体专项研究”项　目，除奇星药业华佗再造丸外，还有白云山复方丹参片、白云山　予以执行；对于指令，相关成员国可进一步细化为成员国的相　应法规，以达到指令所要求的目标，但具体方法和措施，相关成　员国可根据本国实际情况灵活制定；对于决定，相关成员国或　法人或自然人应该全部符合其要求；对于建议，仅表达欧盟对　于某一问题的建议，供各方面参考。《传统植物药注册程序指　令》对规范目前分散零乱的欧洲中成药市场，保证中成药质量，　提高中药的声誉，是中药在欧洲正常健康发展的一个难得机　脑心清片、中一安宫牛黄丸、敬修堂中风回春丸、白云山总厂　活心丸、光华脑络通胶囊、星群通窍救心油等。目前，华佗再　造丸在独联体国家形成了良好的品牌力和成熟的销售渠道，为　引领广药集团心脑血管集群产品向全世界销售打下坚实的基　础。　（杜德安）　会。　（本刊通讯员）