奈韦拉平合成研究进展

・４８５・［１４］周卫，吕琦，翁帼英．紫杉醇脂质体在大鼠体内的药动学．中国研究．第一军医大学学报，２０００，２０（５）：３９５～４０２．药科大学学报．２０００．３１（６）：４４３～４４６．［２１］ＰａｒｔｈａｓａｒａｔｈｙＲ，ＧｉｌｂｅｒｔＢ，ＭｅｈｔａＫ．Ａｅｒｏｓｏｌｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｌｉｐｏｓｏ－［１５］谭燕，周建平。仝新勇．紫杉醇脂质体大鼠体内药动学考察．江ｍａｌａｌｌ—ｔｒａｎｓ—ｒｅｔｉｎｏｉｃａｃｉｄｔＯｔｈｅＩｕｎｇｓ．ＣａｎｃｅｒＣｈｅｍＰｈａｒｍ，苏药学与Ｉ临床研究，２００６，１４（２，：ｌ～３．１９９９．４３（３）：２７７～２８３．［１６］黄红兵．刘韬，林子超．多西紫杉醇脂质体的制备及其在家兔体［２２３ＧｉｌｂｅｒｔＢＥ，ＷｙｄｅＰＲ．Ｌｏｐｅｚ—ＢｅｒｅｓｔｒｉｎＧ．ｅｔａ１．Ａｅｒｏｓｏｌｉｚｅｄ内的药代动力学．癌症，２００７，２６（１２）：１２８７～１２９１．ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎＢ——ｌｉｐｏｓｏｍｅｓｆｏｒｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｓｙｓｔｅｍｉｃｃａｎｄｉｄａ［１７］张自强，覃斌．李战，等．ｍＰＥＣ，－ＤＳＰＥ修饰的紫杉醇脂质体的涮ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｉｎｍｉｃｅ．ＡｍｉｍｉｃｒｏｂＡｇｅｎｔｓＣｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９９４．３８（２）：备及其药动学研究．中国药学杂志，２００８，４３（３）：１９９～２０２．３５６～３５９．［１８］ＹａｎｇＴ．ＣｈｏｉＭＫ，ＣｕｉＦＤ，ｅｔａ１．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎａｎｄｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆ［２３］ＷａｌｄｒｅｐＪＣ．ＧｉｌｂｅｒｔＢＥ．ＫｎｉｇｈｔＣＭ，ｅｔａ１．Ｐｕｌｍｏｎａｒｙｄｅｌｉｖｅｒｙｐａｃｌｉｔａｘｅｌ—ｌｏａｄｅｄＰＥＧｙｌａｔｅｄｉｍｍｕｎｏｌｉｐｏｓｏｍｅ．ＪＣｏｎｔｒｏｌＲｅ一ｏｆｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅｌｉｐｏｓｏｍｅａｅｒｏｓｏｌｉｎｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ：ｔｏｌｅｒａｎｃｅａｎｄ．１ｅａｓｅ，２００７，１２０（３）：１６９～１７７．ｓａｆｅｔｙ．Ｃｈｅｓｔ．１９９７，１１１（２）：３１６～３２３．［１９］壬玉梅，李秀芝，迟春萍．干扰索脂质体的药代动力学和生物利［２４］ＷｙｄｅＰＲ．ＳｉｘＨＲ，ＷｉｌｓｏｎＳＺ．ｅｔａ１．Ａｃｔｉｖｉｔｙａｇａｉｎｓｔｒｈｉｎｏｖｉｒｕ—用度．中国生物＿奄ｊ品学杂志，２００５，１８（４）：３１９～３２０．ｓｅｓ。ｔｏｘｉｃｉｔｙａｎｄｄｅｌｉｖｅｒｙｉｎａｅｒｏｓｏｌＯｆｅｎｖｉｒｏｘｉｍｅｉｎｌｉｐｏ—［２０３黄耀芳．胡俊。章壤，等．小鼠体内脂质体干扰素的药代动力学ｓｏｍｅｓ．ＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂＡｇｅｎｔｓＣｈｅｍｏｔｈｅｒ，１９８８，３２（６）：８９０～８９Ｓ．奈韦拉平合成研究进展李淑敏，方浩１（山东药品食品职业学院，山东淄博２５５０１１；１．山东大学药学院，山东济南２５００１２）摘要：奈韦拉平是一种有效的治疗艾滋病药物，本文介绍了奈韦拉平的合成路线研究进展。并对各合成方法进行分析，力求寻找适合国内实现其工业化生产的技术支持。关键词：奈韦拉平合成综述抗艾滋病药物中图分类号：ＴＱ４６０．３１文献标识码：Ａ文章编号：１６７２—７７３８（２００９Ｊ０８—０４８５—０３ＳｔｕｄｙｏｎｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｎｅｒｉｒｐｉｎｅＬＩＳｈｕ—ｒａｉｎ，ＦＡＮＧＨａ０１（ＳｈａｎｄｏｎｇＤｒｕｇａｎｄＦｏｏｄＶｏｃａｔｉｏｎｓｌＣｏｌｌｅｇｅ，Ｚｉｂｏ２５５０１１；１．Ｓｃｈｏｏｌ０ｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＳｈａｎｄｏｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｊｉ’ｎａｎ２５００１２）ＡＢＳＴＲＡＣＴ：Ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ（ＮＶＰ）ｉｓａｎｅｆｆｅｃｔｉｖｅａｎｔｉ—ＡＩＤＳｄｒｕｇ。ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｉｎｔｒｏｄｕｃｅｄｉｔｓｓｙｎｔｈｅｔｉｃｒｏｕｔｅｓａｎｄｐｒｏｇｒｅｓｓ，ａｎｄａｎａｌｙｚｅｄｔｈｅｓｙｎｔｈｅｔｉｃｍｅｔｈｏｄｓｏｆＮＶＰｉｎｏｒｄｅｒｔｏｓｅａｒｃｈｆｏｒｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｃａｌｓｕｐｐｏｒｔｏｆｉｎｄｕｓｔｒｙｓｃａｌｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｓｕｉｔａｂｌｅｆｏｒｄｏｍｅｓｔｉｃ－－ｃｏｎｄｉｔｉｏｎＫＥＹＷＯＲＤＳ：Ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ；ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；ｒｅｖｉｅｗ；ａｎｔｉ－－ＡＩＤＳｄｒｕｇ奈韦拉平（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ，１），简称ＮＶＰ，分子式Ｃ１５Ｈ１４病毒传播。具有口服吸收良好，使用方便等特点［１］．现综述Ｎ４０，相对分子质量２６６．３０，化学名为ｌｌ一环丙基一４一甲如下。基一５，１１一二氢一６Ｈ一二氢吡啶并［３，２一ｂ：２’，３’一ｅ３［１，路线１［Ｚ～ＩＯ］｛４］－氮杂卓一６一酮，是由德国ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＩｎｇｅｌｈｅｉｍ公司研以２一氯一３一氨基一４甲基吡啶（２）为原料与２一氯烟发的非核苷类ＨＩＶ逆转录酶抑制剂。其作用机制是通过与酰氯以甲苯作溶剂，Ｋ２Ｃ０３作缚酸剂，７５～８０℃酰胺化得３‘，ＨＩＶ逆转录酶直接连接，并使此酶的催化端破裂，以阻断再与环丙胺在１２５～１３０℃缩合得４。在甲苯溶剂中加入叔丁ＲＮＡ依赖和ＤＮＡ依赖的ＤＮＡ聚合酶活性，从而有效减少醇钾闭环为奈韦拉平１。体内的病毒数量。恢复人体免疫功能。１９９６年９月美国ＦＤＡ批准上市，商品名为维乐命（Ｖｉｒａｍｕｎｅ），１９９８年在美国惜被批准扩大适应症，可用于治疗１２岁以下儿童，１９９９年研ｂ究证实能有效预防新生儿从母体垂直感染ＨＩＶ。奈韦拉平砒ｂ｝矿ａ；了一ｒ足一、、∥～一一里：：垒，是目前使用最广泛的抗艾滋病药物之一，主要用于防治母婴２３万方数据・４８６・ｐＯ：｝ｍＯｋ～７‘、ａ眦７。：，’～．叫．殳／．Ｎ，’吩窭甄嚣：霹ｋ～，９．Ｎ，√沁．ｔ！ｊ４，』＼／＼，，，人’／＾优点：操作过程简单，产物易提纯，产品纯度高。缺点：环丙胺在高温下易气化。反应需在高Ｆ匠釜中进行，增加了操作难度。对设备要求高。但是国内有些企业已经实现常压反应，收率和产品纯度均符合要求．此法实现上业化生产是完全有可能的。关键中间体２（ＣＡＰＩＣ）合成方法较多，其中研究较多且适合于工业化生产的是以４，４一二甲氧基一２一丁酮和丙二腈为原料经Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反应、闭环，氯化、水解、Ｈｏｆｍａｎｎ降解得２【１１１。菇№乒拍挚村毕筑Ｎ芈外ｐ中心钟该合成条件温和，易于控制，选择性较好，产品收率相对叙：毗一挺较高。且原料４，４一二甲氧基一２一丁酮国内已有企业生产，自产自销，保证了其稳定性，降低了成本。路线２【１２’１妇：２一氯一３一吡啶腈与环丙胺在乙醇或１一丙醇溶剂中，并加入Ｋ。Ｐ（）．或三乙胺回流，再用盐酸调节ｐＨ，加入氯化剂如ＳＯＣｈ，在甲苯或ＴＨＦ溶剂中回流，最后与ＣＡＰＩＣ在乙腈中加入无水Ｋ，Ｐ（ｈ酰胺化，加入强碱如ＮａＨ或Ｎａｉｌ—ＭＤＳ在惰性溶剂如甲苯、ＴＨＦ中环合得１。瞄丑舛器聪一△△争ｌ≮Ｌ一．．争驻Ｎ＂＝Ｉ啦Ｃ．．△—僻一≮一、ｃＩＨＮ人一堡髭ｂＮａＨ—ＤＭＤＥＴＨＦ优点：反应温度低，溶剂无毒，不需要高压釜，操作时相对安全，收率较高。缺点：最后一步环和采用ＮａＨ或价格昂贵的卜ＩａＨ～ＤＭＳ．原料带一ＣＮ有毒，对环境有污染，不利于大规模生产。路线３ｔ”］ｌ将２，６一二氯一３一氨基一４一甲基吡啶与２一氯烟酰氯万方数据进行酰胺化，再与环丙胺在二甲苯溶剂中缩合，在氮气保护下，催化剂为ＮａＨ。在２一甲氧基乙醚溶剂中加热回流，最后用Ｐｄ／Ｃ进行催化脱氢脱氯得ｌ。№ａ‰ｐ宁吖，０、姒一丫≯ａ：％渤∥、盯ｘ，ａ口７。，一鼢△该合成路线工艺步骤长．副反应多，制备周期长，国内研究较少。路线４Ｃ１‘’１７］：以３一氨基一２～甲氧基一４一甲基吡啶为原料。与２一氯烟酰氯在乙酸乙酯和Ｎ，Ｎ一二异丙基乙胺在０℃酰胺化，与环丙胺在密闭容器中缩合，再在氩气保护下放在干燥吡啶中用Ｎａｉｌ或ＮａＨ－－ＤＭＳ在９０℃环合得ｌ。ｃ晦６兜翌该合成法需低温反应，工艺条件苛刻。生产成本高，只能用于实验室制备，不适合于工业化生产。结语综上所述，在目前奈韦拉平的合成报道中，各合成路线都存在一些缺点，相比之下，路线ｌ操作安全、收率高、成本低、值得推广，有望在国内实现工业化生产，但仍需进一步优化和完善。参考文棘［１３涂国刚，李少华．非核苷类逆转录酶抑制荆奈韦拉平．中国临床药理学与治疗学，２００３，８（６）：６０３～６０７．［２］孟庆伟，曾伟，赖琼，等．奈韦拉平的合成．中国医药工业杂志・２００６，３７（Ｉ）：５～７．［３］ＳｃｈｎｅｉｄｅｒＨ．ＣｈｒｉｓｔｍａｎｎＡ．Ｐｒｏｃｅｓｓｆｏｒｔｈｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆｎｅｖｉ。ｒａｐｉｎｅ（ＩＩ—ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ一５，１１一ｄｉｈｙｄｒｏ一４一ｍｅｔｈｙｌ一６Ｈ—ｄｉｐｙｒｉｄｏ［３，２一ｂｌ２’３’一ｅ］［１．４一ｄｉａｚｅｐｉｎ］一６一ｏｎｅ）．ＤＥ，４４０３３１ｌ，１９９５－－０４－－２０．［４］ＨａｒｇｒａｖｅＫ。ＰｒｏｕｄｆｏｏｔＪ．５．１１一ｄｉｈｙｄｒｏ－－６Ｈ—ｄｉｐｙｆｉｄｏ（３，２一Ｂ１２＇３’一Ｅ）（Ｉ，４）ｄｉａｚｅｐｉｎｅｓａｎｄｔｈｅｉｒｒｉｓｅｉｎｔｈｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｒｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＨＩＶｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．ＵＳｌ５３６６９７２，１９９４一ＩＩ－－２２．［５］ＳｃｈｎｅｉｄｅｒＨｔＣｈｒｉｓｔｍａｎｎＡ．Ｐｒｏｃｅｓｓｆｏｒｐｒｅｐａｒｉｎｇｎｅｖｉｒａｐ－ｉｎｅ．ＵＳ：５５６９７６０．１９９６—１０—２９．［６］ＫｅｌｌｙＴ．Ｍｅｔｈｏｄｆｏｒｐｒｅｐａｒｉｎｇａｌｋｙｌ一５・１１一ｄｉｈｙｄｒｏ一６ｈ—ｄｉｐｙｒｉｄｏ［３，２一Ｂ：２’３’一Ｅ］［１，４］ｄｉａｚｅｐｉｎ一６一ｏｎｅ＆ＵＳ：５５３２３５８．１９９６一０７—０２．［７］ＢｏｓｗｅｌｌＲ，ＧｕｐｔｏｎＢＭｅｔｈｏｄｆｏｒｍａｋｉｎｇｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ．ＵＳ，・４８７・Ｚ００４００２６０３，２００４一Ｏｌ—０１．ｆｏｒｐｒｏｃｅｓｓｍａｋｉｎｇＲｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ．ＣＮ：１６５３０６５，２００５－－０８—１０．Ｆ．ＧｕｐｔｏｎＢＦ．Ｌｏ［８］ＧｈａｒｐｕｒｅＭ．Ｂｈａｗａｌ＆Ａｎｉｍｐｒｏｖｅｄｆｏｒｉｎｄｕｓｒｒｉａｌｎｌａｉｉ－［１４＂ｌＢｏｓｗｅｌｌＹｓＭｅｔｈｏｄｆｏｒｍａｋｉｎｇｎｅｖｉｒａｐ—ｕｆａｃｔｕｒｅｏｆｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ．ＷＯ，２００７０１０３５２。２００７－－０１—２５．［－９－１ＧＨＡＲＰＵＲＥＭ。ＢＨＡｗＡＬＢ。ＧＯＶＥＮＫＡＲＭ．ｅｔａＬＡｎｉｍ—ｐｒｏｖｅｄｐｒｏｃｅｓｓｉｎｅ．ＷＯ：２００４００２９８８，２００４－－０１一０１．Ｆ１５３ＧＲＯＺＮＧＥＲＫＧ，ＦＵＣＨＳＶ，ＨＡＲＧＲＡＶＥｓｉｓＫＤ，ｅｔａ１．Ｓｙｎｔｈｅ—ｆｏｒｉｎｄｕｓｔｒｉａｌｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｏｆｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ．Ｗｏ：ｏｆｎｅｖｉｒａｐｉｎｅａｎｄｉｔｓｍａｊｏｒｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ．ＪＨｅｔｅｒｏｃｙｃＩＣｈｅｍ，２００７０１０３５２．２００７—０１一Ｚ５．１９９５ｔ３２（１）：２５９～２６３．［１０３许青青，杨亦文．抗艾滋病药奈韦拉平合成技术研究新进展．中国新药杂志，２００８．１７（１３）：１０８９～１０９２．ｒ１１］ＧｕｐｔｏｎＢ［１６３ＫＥＬＬＹＴＡ．Ｍｅｔｈｏｄｆｏｒｐｒｅｐａｒｉｎｇａｌｌｋｙ一５，１１一ｄｉｈｙｄｒｏ－－６ｈ－－ｄｉｐｙｒｉｄｏＥ３，２一Ｂ：２’，３’一Ｅ］［１．４］ｄｉａｚｅｐｉｎ一６一ｏｎｅｓ：Ｕｓ，５５３２３５８．１９９６—０７—０２．Ｆ．Ｐｒｏｃｅｓｓｆｏｒｍａｋｉｎｇ３－－ａｍｉｎｏ一２一ｅｈｌｏｒｏ一４一ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎｅ．ＵＳ：２００２０５２５５０７，２００２—０５一０２．［－１７］ＫＤＬＬＹＴＡ。ＰＡＴＥＬｕＲ．Ｄｉｒｅｃｔｅｄｌｉｔｈｉａｔｉｏｎｏｆ３一［（ｔｅｎ—ｂｕ‘ｔｏｘｙｅａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］一２一ｍｅｔｈｏｘｙｐｙｒｉｄｉｎｅｓ：ｓｙｎｔｈｅｔｉｃｒｏｕｔｅｔｏ［１２］ＢＯＳＷＥＬＬＲＦ。ＧＵＰＴｏＮＢＦ，ＬＯＹＳＭｅｔｈｏｄｆｏｒｎａｋｉｎｇｎｅｖｉ—ｒａｐｉｎｅ．ＵＳ：６６８０３８３，２００４—０１—２０．ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅａｎｄｉｔｓ４一ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ．ＪＯｒｇＣｈｅｍ，１９９５，Ｌ［１３］ＦＲＥＤＲＩＣＫＢＲ。ＦＲＡＮＫＬＮＧＢ，ＳＥＫＹ．Ｉｍｐｒｏｖｅｄｍｅｔｈｏｄ６０（６）：１８７５—１８７７．金银花研究现状及综合利用焦守国（博兴人民医院，山东博兴２５６５００）摘要：依据文献报道，对金银花中的化学成分、药理作用、临床应用、检测方法进行了综述，对其综合利用及发展前景进行了论述。关键词：金银花综合利用研究现状中图分类号：Ｒ２８４文献标识码：Ａ文章编号：１６７２—７７３８（２００９）０８—０４８７—０３ＲｅｓｅａｒｃｈａｎｄｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎｏｆｈｏｎｅｙｓｕｃｋｌｅＪＩＡＯＳｈｏｕ—ｇｕｏ（Ｐｅｏｐｌｅ’ｓＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＢｏｘｉｎｇ。Ｂｏｘｉｎｇ２５６５００）ＡＢＳＴＲＡＣＴ：Ｂａｓｅｄｏｎｌｉｔｅｒａｔｕｒｅａｒｅｒｅｐｏｒｔｓｔｈｅｃｈｅｍｉｃａｌｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ，ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｅｆｆｅｃｔｓ，ｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓａｎｄｄｅｔｅｃ。ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｐｒｏｓｐｅｃｔｓｏｆｔｈｅｉｒｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎａｒｅｔｉｏｎｍｅｔｈｏｄｓｏｆｈｏｎｅｙｓｕｃｋｌｅＫＥＹｒｅｖｉｅｗｅｄ，ａｎｄｔｈｅｄｉｓｃｕｓｓｅｄ．ＷＯＲＤＳ：Ｈｏｎｅｙｓｕｃｋｌｅ；ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ；ｒｅｓｅａｒｃｈ金银花，又名二花、双花，本品为忍冬植物忍冬ＬｏｎｉｃｅｒａｊａｐｏｎｉｃａＴｈｕｎｂ．的干燥花蕾或带初开的花。以花蕾人药，１．１挥发油金银花鲜花挥发油不同产地的化学成分基本相似，多为低沸点的不饱和萜烯类成分，且芳樟醇的含量较高，含量高达１４％以上，其中河南产含量高达４５．５％［２］。而干花挥发油成分以棕榈酸为主，一般占２６％以上，芳樟醇含量仅在０．３９ｏＡ以下。可能由于芳樟醇是低沸点化合物在干燥加工过程中损失造成。１．２黄酮类金银花正丁醇萃取物中分离得到４个黄酮类化合物，分别鉴定为木犀草素一３一ｏ－ａ—Ｄ一葡萄糖苷、木犀草素一７—０－１３－Ｄ一半乳糖苷、槲皮素一７一Ｏ—ｐ—Ｄ一葡萄糖苷和金丝桃苷。金银花三氯甲烷萃取物中又分别得５一羟基一３’，４’，７一三甲氧基黄酮和Ｃｏｒｙｍｂｏｓｉｎ［２］。有人用紫外分光光度法测定了不同时期的金银花修剪枝各部位的粗黄酮含量。结果显示：不同时期的金银花修剪枝各部位均含有黄酮，且都是节部和叶片含量最高。花中次之，茎含量性昧甘寒。有清热解毒。凉散风热的功效，是治疗风热感冒，温病发热，热血毒痢等热症的常用药。始载于《神农本草经》，其后的《本草纲目》等医药专著均有记载，是一种历史悠久的中药。全国各地使用的金银花原植物有４０种以上Ｌ１］。我国有１８个省区都有栽培，以河南、山东、安徽、浙江等省最多，又以河南密县出产的“密银花”和山东沂蒙山区出产的“济银花”等最为著名。为了进一步作系统深入的研究，现将金银花化学成分、药理、临床应用、检测方法的研究现状，综合利用现状作一综述，并对发展前景作一探讨。ｌ化学成分金银花的化学成分研究表明，其花中主要含挥发油、黄酮类、有机酸，三萜类及无机元素。万方数据