您的当前位置:首页成纤维细胞生长因子23对磷代谢的调控及其临床意义

成纤维细胞生长因子23对磷代谢的调控及其临床意义

2020-11-09 来源:乌哈旅游
中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志2012年9月第5卷第3期 ・157・ CHIN J OSTEOPOROSIS&BONE MINER RES Vo1.5 No.3 September 20,2012 DOI:10.3969/j.issn.1674—2591.2012.03.001 ・专 论・ 成纤维细胞生长因子23对磷代谢的调控及其临床意义 陈亚希 ,张坤 ,田浩明,余希杰 [摘要] 成纤维细胞生长因子23(FGF230)是最近发现的一种新型内分泌激素,主要在骨细胞和成骨 细胞中表达。FGF23需要与FGFR一0【一Klotho复合物结合发挥其生理功能。FGF23通过下调肾脏近曲小管上皮细 胞内NPT2a和NPT2c表达降低磷从原尿的重吸收,下调1一羟基酶(Cyp27b1)在肾脏近曲小管的表达降低活 性1,25(OH),D的合成,进而减少小肠对磷的吸收。磷代谢紊乱常见于先天性代谢疾病和慢性肾病(CKD)。 明确FGF23在其中的病理作用将为上述疾病的诊断和治疗提供新思路和目标。 [关键词] 磷代谢;成纤维细胞生长因子一23;成纤维细胞生长因子受体;0【一Klotho 中图分类号:R681 文献标识码:A The regulation of FGF23 in phosphate homeostasis and its clinical signiicance fCHEN Ya—xi ,ZHANG Kun ,TIAN Hao—ming,YU Xi-jie Laboratory of Endocrinology and Metabolism,West China Hospital,Sichuan Unwemi ̄,Chengdu 610041,China [Abstract] Fibroblast growth factor 23(FGF23)is recently discovered as a new endocrine hormone,predomi— nately produced by 0steocytes/oste0blasts. FGF23 execs its biological functions by interacting with FGFR一0【一Klotho con— plexes.Major functions of FGF23 are to suppress the expressions of NPT2a and NPT2c in the renal proximal tubular cells, thus to increase urinary phosphate excretion.In addition,FGF23 reduces 1,25(OH)2D levels due to the inhibition of25一 hydroxyvitamin D 1—0【一hydroxylase(Cyp27b1)and consequently decreases intestinal phosphate absorption.Abnormal phosphate homeostasis can be found in some genetic hyper—・or hypo--phosphatemia as well as chronic kidney disease (CKD).This review summarizes recent insights into the regulation of FGF23 on phosphate homeostasis and discusses the involvement of its interactions with some clinical diseases. [Key words]phosphate homeostasis;fibroblast growth factor 23;fibroblast growth factor recepter;0l—Klotho 成纤维细胞生长因子23(fibroblast growth fac— 断和治疗提供理论依据。 tor 23,FGF23)是近年发现的、负向调控血磷浓 度和活性1,25(OH):D合成的新型内分泌激素。本 磷的生理病理作用 磷是机体的基本原子,在能量代谢、细胞内信 文重点总结FGF23在正常磷代谢及磷代谢紊乱疾 病中的生理病理作用,旨在为磷代谢紊乱疾病的诊 号传递、生物膜结构完整、骨矿化及肾脏调节酸碱 基金项目:国家自然科学基金(81072190、30872632);四川省科技厅支撑计划(2010SZ0168);教育部留学回国人 员科研启动基金[教外司留(2011)1139号] 作者单位:610041成都,四川大学华西医院内分泌与代谢病研究室 通信作者:余希杰,E—mail:xijieyu@hotmail.com;xijieyu@SCU.edu.cn 共同第一作者 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志2012年9月第5卷第3期 CHIN J OSTEOPOROSIS&BONE MINER RES Vo1.5 No.3 September 20.2012 平衡等方面发挥重要作用。磷约占体重的1%,总 肾脏从原尿中重吸收等动态调节过程。钠依赖性磷 量可达400~800 g,其中86%以羟磷灰石的形式 转运泵(sodium—dependent phosphate transporters, 存在于骨和牙齿中,其余分布于体液和软组织。血 NPTs)在调节磷代谢动态平衡过程中发挥重要作 液中的磷以有机磷和无机磷2种形式存在,85%的 用。钠依赖性磷转运泵属于溶质载体家族SLC34 磷以脂质、蛋白质、核酸以及代谢和信号传递的小 (solute carrier family 34)成员。参与磷代谢调节的 分子等有机磷酸酯和磷脂形式储存在细胞中,参与 转运体主要是Ⅱ型及Ⅲ型,Ⅱ型泵包括在肾脏近曲 生物体内多种酶促反应。细胞外液及血清中的磷仅 小管上皮细胞表达的NPT2a(SLC34A1)、NP'I2c 占1%。血磷通常指血清中的无机磷,血浆无机磷 (SLC34A3)及在小肠表达的NtW2b(SLC34A2)。 酸盐的80%~85%以HPO 形式存在,其余为 Ⅲ型泵包括在肾脏组织广泛表达的PiT1(sodium— H PO 一,P043一仅含微量。血中磷酸盐 dependent phosphate transporter 1,SLC20A1)及 (HPO /H:PO 一)是缓冲体系重要组成成分¨J。 PiT2(SLC20A2) 。磷在小肠的吸收由NPI'2b介 血清磷的浓度不如钙的浓度稳定,新生儿血磷约为 导的主动吸收和浓度梯度造成的被动吸收共同完 1.8 mmoL/L,6月龄婴儿可升至2.1 mmol/L。此 成,NPT2b主动吸收受1,25(OH) D调控 。在小 后随年龄增长逐步下降,15岁时达成人水平。儿 性磷酸酶活性较高所致。成年人血磷也有一定的生 鼠小肠条件I生敲除Npt2b基因模型证实其为小肠主 力低,NPT2b在人类的突变并不引起磷代谢失常的 童时期血磷水平高是由于儿童处于成骨旺盛期,碱 动转运磷的关键转运泵 J,但NPT2b对磷的结合 理变动,在进食、摄糖、注射胰岛素和肾上腺素等 情况下,由于细胞内磷的利用增加,也可引起血磷 降低。血清磷浓度多数情况下与机体总磷量保持一・ 致。正常血清磷浓度为0.83~1.45 mmol/L是保证 表型 J。骨骼是最大的磷储存库,主要与钙以羟 基磷酸盐形式存在,构成矿化骨组织主要的无机成 分。血清磷浓度降低激活甲状旁腺素(parathyroid hormone,PTH)和1,25(OH) D,引起骨吸收释放 正常骨矿化且无异常血管及软组织钙磷沉积的基本 磷而上调血清磷浓度 。肾脏近曲小管对磷的重 条件[21。 吸收是磷代谢调节中的关键步骤,经过肾小球滤过 磷代谢异常可分别导致高磷和低磷血症。血管 到原尿中的磷70%在近曲小管通过NFI2a、 内、肺内和肾脏内的钙磷沉积及钙化是高磷血症的 NI ̄F2c、PiT1重吸收至血液。Ngl'2a、NgI'2c和 主要后果之一。正常人群中血磷浓度的增高(甚 PiT1位于近曲小管上皮细胞的刷状缘,从原尿中 至接近正常范围的上限值)将增加冠状动脉粥样 主动将磷转运到细胞并通过基底膜释放人血 硬化、心血管疾病的发病率和死亡率。高磷血症最 液 川。钠一磷共同转运泵(尤其是NPT2a)的表 常见于慢性肾病(chronic kidney disease,CKD) 达决定近端小管对磷重吸收的能力,以往的研究表 患者,CKD是严重威胁人类健康的常见病,每8 明 H为调控NPT2表达的关键激素,PTH与近曲 个成年人中就有1个CKD患者,心血管合并症是 athyroid hormone CKD的主要死亡原因,CKD所致高磷血症将显著 小管细胞表达的受体PTHR1(paror 1)结合,促进cAMP的合成并激活PLC 增加心血管合并症的发生率和致死率,维持正常血 recept磷浓度在提高CKD患者长期生存率等方面具有重 信号途径,最终下调NPT2a表达以降低肾脏对磷 odium-hy- 要作用 I4 J。另一方面,长时间的低磷血症将导致 的重吸收。Na /H 交换调节因子1(sogen exchanger regulatory factor 1,NHERF-1)是 骨矿化不全,儿童可导致佝偻病,成人可导致骨软 dr化病。低磷血症还将增加肾结石、横纹肌溶解、溶 一种多功能细胞内蛋白质,其2个PDZ结构域分 血症、肌肉无力所致呼吸衰竭等的患病风险以及减 别与PTHR1、NPT2a的羧基末端结合,抑制 cAMP、PLC的产生而调节 H介导的肾脏对磷的 弱心肌收缩力 。 磷代谢的经典内分泌调控 磷代谢包括小肠吸收、骨储存库沉积及释放、 重吸收。通过肾脏近曲小管主动激素调控磷重吸收 是决定血清磷浓度的关键因素 J。 传统观点认为,磷的转运通过钙离子的转运被 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志2012年9月第5卷第3期 CHIN J OSTEOPOROSIS&BONE MINER RES Vo1.5 No.3 September 20,2012 动实现,并受PTH和1,25(OH) D的调节。PTH— 12p13,共有3个外显子及2个内显子,其编码产 vitamin D轴主要通过促进活性1,25(OH):D产生和 物属于FGF家族成员(FGF19亚家族)。FGF23主 降低肾脏尿钙的排泄来维持血清钙离子浓度平衡。 要在成骨细胞、骨细胞中表达,以骨细胞的表达为 血清钙离子浓度降低刺激甲状旁腺细胞膜上钙离子 主,在唾液腺、胃、肌肉、肝、肾等其他组织也有 受体(calcium sensing receptor,CaSR),促进甲状 微量表达。FGF23为分子量32 000、含251个氨基 旁腺细胞合成和释放 H,FFH与PTHR1结合可下 酸的糖蛋白,通过切除N端24个氨基酸的信号肽 调NPT2a的表达而降低肾脏对磷的重吸收,同时促 链,GALNT3酶O一糖基化处理后,25—251位的 进钙离子从肾远曲小管重吸收,并通过成骨细胞合 FGF23以成熟蛋白形式分泌到血液 。血液中 成RANKL(receptor activator for nuclear factor-Kb ligand)加强破骨细胞的形成和骨吸收,从骨组织 中释放出钙离子 。PTH进一步上调CYP27bl的 表达促进肾脏近曲小管合成更多的1 01.羟基化酶, 将25(OH)D3转化为活性1,25(OH) D而增加钙 磷从小肠中的吸收¨ 。骨钙释放、肾钙重吸收以 及食物中钙磷摄取增多等过程可以共同将血清钙离 子浓度提高至正常水平。PTH可通过降低肾近曲 小管NPT2a、NPT2c、PiT1对磷的重吸收而起到预 防发展为高磷血症的作用。食物中磷的含量减少或 肾脏磷的重吸收减少将反向增加血清钙离子浓度, 而磷的摄入过量或静脉注射磷将导致低钙血症,目 前对二者间的负向联系机制尚不清楚。长期以来, 人们推测机体内可能存在调节磷代谢的特异分子, 就像PrrH和1,25(OH):D调节钙离子代谢一样。因 为PTH主要受血清钙离子浓度调节,1,25(OH),D 主要促进小肠对磷的吸收而增加血清磷浓度, 1,25(OH) D对肾脏磷的重吸收无直接调节作用。 FGF23为调控磷代谢的新型内分泌激素 除了目前所知的磷代谢调节因子,即甲状旁腺 激素和维生素D外,近年的研究发现有些多肽可能 参与磷代谢的调控,如:FGF23 1 、分泌型卷曲相 关蛋白_4(secreted frizzled.related protein 4)[14、成 纤维细胞生长因子7(fibroblast growth factor 7) 5_ 和细胞外基质磷酸糖蛋白(matrix extracellular phos— phoglycoprotein)¨ ,这些因子被称为“磷调素”。 其中,FGF23为研究最透彻、功效最明确的磷调 素。通过对人类常染色体显性低磷血症性佝偻病 (autosomal dominant hyp0phosphatemic rickets, ADHR)的研究首次证实FGF23为调控磷代谢的新 型信号分子 。人类FGF23基因定位于染色体 FGF23以2种形式存在:完整的具生理活性的25一 FGF23—251及无生物活性的25一FGF23.179短链。 短链FGF23由完整FGF23在176RxxR179位置降解 而来。FGF23通过尚不清楚的机制在此位置降解为 含154个氨基酸的N末端(25.FGF23—179,此端为 FGF家族的核心结构)及含73个氨基酸的C末 端 。c端为FGF23与 .Klotho结合并产生下游信 号的部位,O一糖基化发生在162-228位点。翻译 后的修饰能够增加FGF23的稳定性 J。在ADHR 患者中,因为FGF23基因出现错义突变导致翻译 产物中2个精氨酸异常,不能正常降解导致全长活 性FGF23在体内的堆积而产生低磷血症 。 对基因工程鼠与FGF23人类先天突变的研究 进一步证实FGF23为调控磷代谢的关键分子。 FGF23转基因鼠肾脏近曲小管对磷重吸收减少,活 性1,25(OH):D的合成减少,表现为低磷、低 1,25(OH) D血症、骨软化症等与ADHR患者相似 的表型 ;而FGF23基因敲除鼠则出现相反表 型:高磷、高1,25(OH) D血症及异位软组织钙 化 。我们报道了第1例FGF23基因突变的人类 疾病,在家族性肿瘤样骨化症(TC)中,发生在 FGF23的¥71G突变导致机体不能产生活性FGF23 而导致磷在体内堆积,出现与FGF23基因敲除鼠 相同的临床表型:高磷、高1,25(OH) D血症及异 位软组织钙化 。 FGF23发挥生理功能的主要靶器官为肾脏,一 方面可直接下调肾脏近曲小管上皮细胞内NFIEa 和NFIEc的表达而降低磷从原尿中的重吸收,而 不是通过降低血清1,25(OH) D水平或增加PTH水 平间接实现。另一方面,因为1.羟基酶 (Cyp27b1)和24一羟基酶(Cyp24a1)分别为肾脏 合成和分解活性1,25(OH) D所需要的酶,FGF23 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志・2012年9月第5卷第3期 160・ CHIN J OSTEOPOROSIS&BONE MINER RES Vo1.5 No.3 September 2O.201 2 下调1.羟基酶,上调24一羟基酶在肾脏近曲小管的 的176或179位氨基酸突变(精氨酸176色氨酸, 表达而降低活性1,25(OH) D的合成,下调的 精氨酸176谷氨酰胺,精氨酸179色氨酸,精氨酸 1,25(OH):D能减少磷从小肠中的吸收,故FGF23 179谷氨酰胺),突变引起FGF23的176RxxR179 的主要功能是下调血清磷的水平 。 不能正常降解,全长活性FGF23在体内的堆积而 x连锁低磷血佝偻病(hyp叩hosphatemic rick—  与传统的FGF家族成员一样,2分子FGF23、 产生低磷血症¨ 。2分子FGF受体及2分子肝素形成的复合体是 s,X—linked dominant,XLH,OMIM:307800)是 FGF23发挥生理病理的基本结构 ,但FGF23还 et需要仪.Klotho作为协同子与该复合体结合激活下游 人类最常见的遗传性佝偻病,发病率为1/2万。患 Ras/MAPK途径发挥其生理作用。FGF23可以与多 种FGFRc亚型相结合,但亲和力低, 一Klotho与 FGFR(尤其是FGFR1)结合形成FGFR. .Klotho 复合物,显著增加FGF受体对FGF23的亲和 力盟】。 —Klotho基因敲除鼠表型与FGF23基因敲 除鼠相似,同时发现Klotho去功能突变的先天性 肿瘤样骨化症表现为高磷、高1,25(OH) D血症及 异位骨化等,表现为与FGF23或 .Klotho敲除基 因鼠类似的临床症状 ,说明 .Klotho为FGF23 生理功能所必需。 .Klotho主要在肾脏表达,这决 定了FGF23的主要靶器官为肾脏。因为FGF23产 生部位在骨,通过血循环作用于靶器官肾,这与传 统的其他FGF的自分泌和旁分泌作用模式迥然不 同,因此认为FGF23为调控磷代谢的内分泌激 素 。近年的研究发现 一Klotho主要表达于肾脏 远曲小管上皮细胞基底膜,FGF23下调NPT2亚型 的表达以及调节活性1,25(OH) D的代谢酶主要在 近曲小管,理论上可以排除FGF23对近曲小管的 直接作用,目前尚不清楚远曲小管与近曲小管之间 是否存在旁分泌性反馈调节 。 FGF23与临床疾病的相关性 FGF23与遗传性磷代谢异常疾病 常染色体显性低磷血症性佝偻病(OMIM: 193100)临床表型呈多样化,患者可以在儿童期 出现明显症状体征,也可以在青春期或青春期后发 病。儿童期发病的患者表现为低磷血症、佝偻病伴 骨和牙齿发育畸形、身材矮小。青春期后发病的患 者症状更明显,表现为低磷血症及骨软化症,以疲 乏、无力、骨痛、骨折为特点,但不出现身材矮小 和下肢畸形等体征。ADHR患者还可出现骨质疏松 和关节疼痛E26]。ADHR的病理机制为FGF23基因 者表现为高尿磷、低磷血症、身材矮小症、F肢弯 曲和佝偻病。由于x连锁的遗传模式,女性比男 性发病率低并且骨畸形的严重程度低。尽管患者为 严重的低磷酸血症,但患者血1,25(OH) D并不增 高、血钙和血PTH浓度接近正常l2 。1995年发现 PHEX(phosphate-regulating gene with homologies to endopeptidase on the X chroBlosome)基因的失功能 突变是导致XLH原因E28]。PHEX基因在小鼠的突 变导致与XLH患者类似的低磷血症和骨畸形,该 小鼠被称为Hyp鼠 。Hyp鼠及大部分XLH患者 血液FGF23浓度均显著升高 ,FGF23抗体可以 纠正Hyp鼠的低磷血症和骨畸形,说明FGF23发 挥关键的病理作用。虽然FGF23是否是PHEX的 直接作用底物还存在争议,但PHEX基因通过尚不 明确的中间环节降解FGF23,故PHEX失活后导致 FGF23在体内的堆积而产生低磷血症 J。 1型常染色体隐性低磷酸血症性佝偻病(auto— somal recessive hypophosphatemic rickets 1,ARHR1, OMIM:241520)是一种罕见的低磷酸血症性佝偻 病,由DMP1(dentin matirx protein 1,牙本质基质 蛋白1)基因突变所致 。DMP1主要由晚期成骨 细胞和骨细胞合成,在矿化组织呈高表达。与 PHEX相似,DMP1负向调控FGF23在成骨细胞和 骨细胞的合成,但具体机制尚不明确。DMPI基因 敲除鼠及ARHR1患者血清FGF23浓度均升高。 ARHR1患者肾近曲小管对磷重吸收能力降低,表 现为低磷血症,同时血1,25(OH):D浓度反应性下 降,表现为佝偻病、骨和牙畸形 。由 ⅣPP (eeto—nucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase-1) 失活突变所致的2型常染色体隐性低磷酸血症性佝 偻疖亏(autosomal recessive hyp0phosphatemic tickets 2, ARHR2,OMIM:613312),临床表现和遗传模式 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志2012年9月第5卷第3期 CHIN J OSTEOPOROSIS&BONE MINER RES Vo1.5 No.3 September 20,2012 25(ou) D和PTH在肾功能减退时异常变化 与ARHR1相同,亦伴有FGF23轻微升高,但值得 才是1,注意的是血1,25(OH) D浓度正常 引。 的始动因素 降成比例上升 。多项研究表明,FGF23"水平在 I4 ,同时也引起PTH继发性上 多发性骨纤维结构不良(polyosteotic fibrous 慢性肾病早期(可早至2期)随肾小球滤过率下 dysplasia/McCune-Albright syndrome,MAS,OMIM: 174800)[341及肿瘤性骨软化症(tumor—induced oste— 升,两者共同加强了尿磷排泄,同时FGF23抑制 omalacia,TIO) 叫患者同样存在血液FGF23浓度的 1,25(OH):D的产生,故透析前期肾疾病磷代谢表 升高。多发性骨纤维结构不良成骨细胞和(或) 现为正常血磷,磷排泄分数增加及1,25(OH):D的 骨细胞合成FGF23增加,而肿瘤性骨软化症由良 缺乏。因此在肾小球滤过率(glomerular filtration 性间质肿瘤合成分泌FGF23,这2种疾病均导致血 液FGF23浓度异常升高,故患者表现为尿磷排泄 增多、低磷血症、低1,25(OH) D 水平和骨骼矿化 障碍。 与低磷血症性疾病中FGF23升高的情况相反, FGF23缺陷的遗传性疾病(GALNT3,FGF23, Klotho的失活性突变)都会导致高磷血症性瘤样钙 质沉着综合征(hyperphospatemic tumoral calcinosis, OMIM:211900),其以全身软组织和关节周围钙 化、高磷血症和升高的1,25(OH) D 水平为特征。 其中FGF23基因的¥71G或S129F导致FGF23在高 尔基复合体中聚积而不能合成分泌全长的具生物活 性的FGF23l1 J,GALNT3突变降低了FGF23的 稳定性导致其分解增加 ,协同子Ot—Klotho突变 阻止了与FGF23.受体.肝素复合物的形成,最终导 致FGF23信号下调 。 FGF23与慢性肾病 慢性肾脏疾病会导致血 H和FGF23升高、 1,25(OH) D水平降低,使低钙血症、高磷血症、骨 疾病、血管钙化及心血管病风险升高,这些变化统 称为慢性肾脏疾病一矿物质与骨代谢紊乱(chronic kidney disease—mineral&bone metabolism disorder. CKD—MBD) ”J。Gutierrez等 发表于美国肾脏协 会会刊的一项研究指出,对80例慢性肾病患者测 量FGF23、PTH、1,25(OH) D、钙磷以及尿磷比 例发现FGF23和PTH与预期肾小球滤过率呈负相 关,而1,25(0H) D水平和预期肾小球滤过率呈正 相关。对此现象的传统解释基于PTH.维生素D轴, 认为慢性肾病进展期出现的继发性甲状旁腺亢进是 由于肾质量变小而使近曲小管处Cyp27bl基因介导 的1,25(OH)2D合成减少所致。 然而最近对肾移植患者研究提示,FGF23升高 rate,GFR)低至35mlMmin前血磷均在正常范围 值内。当CKD进展至终末期肾病后,FGF23水平 和高磷血症的程度直接相关 ,同时也可预测顽 固性甲状旁腺亢进的发生 J。此时大量且迅速增 加的FGF23可能使肾衰竭进程加快、心功能失常、 周围血管钙化,导致发病率和致死率增加。 长久以来血磷异常与慢性肾脏疾病进展及死亡 率关系受到人们瞩目,多项研究证明其间确有关 联。但血磷指标受多种因素影响,且血磷变化程度 随慢性肾疾病进展而变化,不易作为风险评估指 标。相反,作为与血磷水平紧密相关的指标FGF23 比血磷更能预见慢性。肾病进展 。轻、中度肾脏 病的队列研究结果显示,升高的FGF23与肾纤维 化和肾衰进展存在关联 。一项对终末期肾病患 者进行的队列分析显示FGF23的增加独立于血磷 水平之外,与死亡率增加相关 。鉴于心血管疾 病是慢性肾病患者死亡的首要原因,过量FGF23 和死亡率之间的联系是由升高的心血管危险因素导 致的。正常肾功能的高龄患者 和进展期慢性的 肾病患者 的FGF23水平均与心血管疾病的发病 率和致死率相关。 临床研究亦显示在肾功能正常、糖尿病性慢性 肾病及非糖尿病性慢性肾病患者中,FGF23水平为 心血管钙化/顺应性下降的独立危险因素 。早期 曾有研究指出,在糖尿病与非糖尿病透析期慢性肾 病患者中,FGF23与外周动脉钙化及钙磷代谢失衡 相关,而与主动脉病变无关 ‘。 J。最近进行的一 项观察性研究则显示,非糖尿病性慢性肾病患者血 清FGF23水平与主动脉钙化发生存在关联 。左 心室肥大是心血管栓塞及死亡率的一个已知危险因 素,同时也是慢性肾病患者常见的心脏改变。XLH 患者FGF23的升高和高血压以及心肌肥大有关, 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志2012年9月第5卷第3期 CHIN J OSTEOPOROSIS&BONE MINER RES Vo1.5 No.3 September 20.2012 提示FGF23在此过程中可能起重要作用。对大鼠 钙及1,25(on) D直接作用于甲状旁腺增加FI'H的 离体心肌细胞及活体小鼠的研究都成功诱导了左心 释放 。还有研究者提出FGF23与I:WH之间可能 室肥大(LVH)病理改变 ,同时多个不同临床 存在类似于FGF23与Vitamin D之间的反馈通路, 队列研究均显示FGF23是慢性肾病患者LVH的独 即PTH水平t—FGF23水平T—PTH水平 J。 立危险因素 。 甲状旁腺功能减退常伴发的高磷血症是由于甲 目前尚不清楚FGF23在慢性肾病中是否通过抑 状旁腺功能减退引起P1’H合成减少、肾脏对磷的 制klotho等相关蛋白表达或极高浓度的FGF23产生 重吸收增加所致。甲状旁腺功能减退伴高磷血症患 其他效应对心血管系统发挥作用。在早期慢性肾病 者血清FGF23浓度明显升高,说明血清FGF23水 患者中观察到尿0【.Klotho水平下降,且随肾功能减 退下降趋势愈发明显,血清可溶性仅一Klotho浓度也 在慢性肾病早期即下降 ,据称认为o【一Klotho缺乏 是慢性肾病早期的生物标记。对 -Klotho过表达慢 性肾病小鼠模型的研究提示仅.Klotho对于血管钙化 的改善或许存在直接作用而非仅通过改善磷代谢。 最近研究表明,FGF23抑制肾脏ACE2的表达 , 增加与血管紧张素转换酶(ACE)功能相关的肝 素结合细胞因子表达 ,ACE具有扩血管和促尿 钠排泄的作用,可以降低血压。在慢性肾病晚期, 血液FGF23极度增高(升高千倍),通过Ot—Klotho 外的信号通路导致左心室肥厚,是导致慢性肾病心 血管合并症的直接原因 。 FGF23与甲状旁腺/甲状旁腺疾病 目前对FGF23与PTH之间的相互关系尚存在 争议。有研究表明FGF23下调PTH的mRNA表达 及蛋白质分泌,研究者在饮食性腺嘌呤诱导的 CKD小鼠模型中发现甲状旁腺细胞膜Klotho—FG. FR1c复合物表达降低。甲状旁腺器官培养发现, 早期CKD实验组FGF23浓度升高下调PTH的 mRNA表达及降低PTH分泌。进展期CKD实验组 不能降低PI1H水平或者激活腺体细胞膜上的 MAPKK信号途径。进展期CKD细胞膜上Klotho- FGFR1C复合物的表达下调是导致FGF23不能降低 FFH分泌的主要原因 J。另一方面,有研究发现 FGF23是上调而非下调PTH的mRNA表达及蛋白 质分泌。在转基因小鼠上的实验证实过表达FGF23 诱发继发性甲状旁腺功能亢进 ,而FGF23基因 敲除小鼠血清中fyrH水平降低 ,说明FGF23与 trFH之间存在正相关性;同时FGF23基因敲除小 鼠注射过量重组FGF23后血钙、血1,25(OH) D水 平恢复正常,PTH升高,说明FGF23不依赖于血 平与血磷浓度呈正相关。甲状旁腺功能恢复后血清 钙、磷、FGF23浓度正常,但血磷浓度达峰值所需 时间明显少于血FGF23达峰值所需时间,说明 FGF23与VFH可能具有相关性。研究者认为甲状 旁腺功能减退症患者FGF23水平升高是对血磷升 高的一种代偿性调节,由PTH缺乏引起的血磷水 平升高将激活骨细胞释放FGF23以降低血磷水平, 但FGF23的升高未能使血磷浓度降至正常水 平 。FGF23可能对甲状旁腺功能减退症的治疗 及预后有积极意义。 原发性甲状旁腺功能亢症常表现为骨痛,病理 性骨折,反复尿路结石伴高钙、低磷、高PTH及 高FGF23血症。即使1,25(OH) D水平恢复正常 后,血清FGF23水平与PTH水平仍呈明显正相关。 有趣的是,血清FGF23水平与1,25(OH) D水平呈 负相关,尤其在血清PTH水平升高时FGF23与 1,25(OH) D之间的负向关系更加明显。研究者认 为FGF23升高本身是一种代偿机制,目的是抑制 PTH介导的1,25(OH) D水平升高,但不能使其降 至正常水平 。 甲状腺功能亢进是高磷血症常见原因之一。横 断面研究结果显示,高磷血症组FGF23水平明显 高于其他对照组及纵向研究,抗甲状腺药物治疗后 血清FGF23水平明显降低,1,25(OH) D水平明显 增高。研究者认为FGF23水平与血磷水平呈正相 关,与1,25(OH) D水平呈负相关。血FGF一23与 血磷之间呈明显的正相关性,正是高磷条件下 FGF23通过上调自身表达以调节磷代谢的结果 。 FGF23与其他代谢性疾病 FGF23可能在糖尿病合并症中发挥重要作用。 对慢性肾脏疾病的队列研究数据分析显示,相比无 糖尿病的慢性肾病患者,糖尿病慢性肾病患者的矿 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志2012年9月第5卷第3期 CHIN J OSTEOPOROSIS&BONE MINER RES Vo1.5 No.3 September 20,2012 ・163・ 物质代谢紊乱出现更早且更加严重 。有报道表 明血FGF23水平>70 pg/mL的糖尿病性慢性肾病 vascular calciifcation in chronic kidney disease[J].J Am Soc Nephrol,2011,22:124—136. uska K,Mathew S,Lund R,et a1.Cardiovascular risk 患者,其FGF23水平与死亡率及需透析率显著相 [4]Hr关 。最近研究显示,2型糖尿病患者的高胰岛 素血症常伴随血FGF23水平升高,这也许是糖尿 病肾病及糖尿病心血管系统合并症风险较高的原因 factors in chronic kidney disease:does phosphate qualify? [J].Kidney Int Suppl,2011,s9—13. [5]Amanzadeh J,Reilly RF.Hypophosphatemia:an evidence— based approach to its clinical consequences and manage— 之一 。 已经确定体脂含量与骨密度呈正相关,但具体 机制尚不清楚。肥胖症患者多有骨量增加。作为脂 肪组织分泌的激素,瘦素被认为与人体脂肪重量直 接相关,与骨密度亦正相关。肥胖症与骨代谢相关 激素如FFH、1,25(OH):D及FGF23均有上升,故 认为瘦素可能参与骨量调节。对行减肥手术治疗的 肥胖症女性与未经手术治疗的对照研究表明,瘦素 水平可预测体质量(BMI)为13.9~65.8 kg/m 女 性的血PTH、骨碱性磷酸酶、FGF23及 1,25(OH)2D水平 。FGF23可能与瘦素相互作 用,在能量及骨代谢中发挥重要作用,但目前对其 作用途径尚不清楚。 总 结 FGF23是由骨合成分泌、在肾脏负向调节磷的 重吸收及1,25(OH) D合成的内分泌激素,FGF23 需要仅一Klotho作为协同子发挥其生理作用,DMP1 和PHEX等骨相关基因可能负向调节FGF23的合 成分泌。FGF23的异常表达不仅是ADHR、XLH 等遗传性磷代谢病的直接病理因素,而且与CKD、 糖尿病合并症等的发生发展密切相关。明确FGF23 在其中的病理作用将为这些疾病的诊断和治疗提供 新的思路和目标。 参考文献 [1]Takeda E,Taketani Y,Sawada N,et a1.The regulation and function of phosphate in the human body[J].Biofac— tors,2004,21:345—355. [2]Martin A,David V,Quarles LD.Regulation and function of the FGF23/klotho endocrine pathways[J].Physiol Rev,2012,92:131—155. [3]Hu MC,Shi M,Zhang J,et a1.Klotho deficiency causes ment[J].Nat Clin Pract Nephr,2006,2:136—148. [6]Prie D,Friedlander G.Genetic disorders of renal phos— phate transport[J].N Engl J Med,2010,362:2399— 2409. [7]Walton J,Gray TK.Absorption of inorganic phosphate in the human small intestine[J].Clin Sci(Lond),1979, 56:407—412. [8]Sabbagh Y,0"Brien SP,Song W,et a1.Intestinal npt2b plays a major role in phosphate absorption and homeostasis [J].J Am Soc Nephrol,2009,20:2348—2358. [9]Corut A,Senyigit A,Ugur SA,et a1.Mutations in SLC34A2 cause pulmonary alveolar microlithiasis and are possibly associated with testicular microlithiasis[J].Am J Hum Genet,2006,79:650—656. [10]Fukumoto S.The role of bone in phosphate metabolism [J].Mol Cell Endocrinol,2009,310:63—70. [11]Tenenhouse HS.Regulation of phosphorus homeostasis by the type IIa Na/phosphate eotransporter[J].Annu Rev Nutr,2005,25:197—214. [12]Yang W,Friedman PA,Kumar R,et a1.Expression of 25 OHD3 24一hydroxylase in distal nephron:coordinate reg— ulation by 1,25(OH)2D3 and cAMP or PTH[J].Am J Physiol—Endoc M,1999,276:E793一E805. [13]White KE,Jonsson KB,Cam G,et a1.The autosomal dominant hypophosphatemic rickets(ADHR)gene is a secreted polypeptide overexpressed by tumors that cause phosphate wasting[J].J Clin Endocr Metba,2001,86: 497—500. [14]Bern&T,Craig TA,Bowe AE,et a1.Secreted firzzled- related protein 4 is a potent tumor—-derived phosphaturic a・・ gent[J].J Clin Invest,2003,112:785—794. [15]Carpenter TO,Ellis BK,Insogna KL,et a1.Fibroblast growth factor 7:An inhibitor of phosphate transport de— irved from oncogenic osteomalacia—causing tumosr[J].J Clin Endocr Metba,2005,90:1012—1020. [16]Dobbie H,Unwin RJ,Faria NJR,et a1.Matirx extracel— lular phosphoglyeoprotein causes phosphaturia in rats by l11华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志・2012年9月第5卷第3期 164・ CHIN J OSTEOPOROSIS&BONE MINER RES Vo1.5 No.3 September 20.2012 inhibiting tubular phosphate reabsorption[J].Nephrol Dial Transpl,2008.23:730—733. [J].Nat Genet,1995,11:130—136. [29]Beck L,Soumounou Y,Martel J,et a1.Pex/PEX tissue distribution and evidence for a deletion in the 3 region of [17]Shimada T,Urakawa I,Yamazaki Y,et a1.FGF一23 transgenic mice demonstrate hyp0ph0sphatemic rickets the Pex gene in X—linked hypophosphatemic mice [J]. J Clin Invest,1997,99:1200—1209. with reduced expression of sodium phosphate cotransporter type IIa[J].Biochem Bioph Res Co,2004,314: [3O]Yamazaki Y,Okazaki R,Shibata M,et a1.Increased cir— 409—414. eulatory level of biologically active full——length FGF-・23 in patients with hypoph0sphatemic rickets/osteomalacia [18]Shimada T,Kakitani M,Yamazaki Y,et a1.Targeted ab— lation of Vgt23 demonstrates an essential physiological role [J].J Clin Endocr Metab,2002,87:4957—4960. of FGF23 in phosphate and vitamin D metabolism[J].J [31]Strom TM,Juppner H.PHEX,FGF23,DMP1 and be— Clin Invest.2004,113:561—568. yond[J].Curr Opin Nephrol Hy,2008,17:357— 362. [19] Larsson T,Yu XJ,Davis SI,et a1.A novel recessive mu— tation in fibroblast growth factor一23 causes familial tumoral [32]Feng JQ,Ward LM,Liu S,et a1.Loss of DMP1 causes rickets and osteomalacia and identiies a role ffor osteo— calcinosis J].J Clin Endocr Metab,2005,90: 2424—2427. cytes in mineral metabolism[J].Nat Genet,38: 13l0—1315. [20]Shimada T,Mizutani S,Muto T,et a1.Cloning and char— acterization of FGF23 as a causative factor of tumor..in.. [33]Levy—Litan V,Hershkovitz E,Avizov L,et a1.Autoso— mal—recessive hyp0phosphatemic rickets is associated with duced osteomalaeia『J].P Natl Acad Sci USA,2001, 98:6500—6505. an inactivation mutation in the ENPP1 gene[J].Am J Hum Genet,2010,86:273—278. [21]Itoh N,Ornitz DM.Evolution of the Fgf and F gene families[J].Trends Genet,2004,20:563—569. Urakawa I.Yamazaki Y,Shimada T,et a1.K1otho con— [22] verts canonical FGF receptor into a specific receptor for [34]Patten JL,Johns DR,Valle D,et a1.Mutation in the gene encoding the stimulatory G protein of adenylate cy— clase in Albrightg hereditary osteodystrophy[J].N Engl J Med,1990,322:1412—1419. FGF23[J].Nature,2006,444:770—774. Ichikawa S,Lmel EA,Kreiter ML et a1.A homozygous [35]Chefetz I,Heller R,Galli—Tsinopoulou A,et a1.A Hovel [23] missense mutation in human KLOTHO causes severe tu— homozygous missense mutation in FGF23 causes familial tumoral calcinosis associated with disseminated visceral moral calcinosis[J].J Clin Invest,2007,117: 2684—269】. calciifcation[J].Hum Genet,2005,118:261—266. chikawa S,Baujat G,Seyahi A,et a1.Clinical varlabili— [24]Yu XJ,Ibrahimi OA,Goetz R,et a1.Analysis ofthe bio— [36]Ichemical mechanisms for the endocrine actions of fibro— ty of familial tumoral calcinosis caused by novel GALNT3 blast growth factor-23[J].Endocrinology,2005,146: 4647—4656. . mutations『J].Am J Med Genet A,2010,152A: 896—903. e S,Drueke T,Cunningham J,et a1.Definition,eval— [25]“u SG,Quarles LD.How fibroblast growth factor 23 [37]Moworks[J].J Am Soc Nephrol,2007,18:1637—1647. [26]Econs MJ,McEnery PT,Lennon F,et a1.Autosomal dominant hyp0phosphatemic tickets is linked to chromo— uation,and classiicatifon of renal osteodystrophy:a posi— tion statement from Kidney Disease:Improving Global Outcomes(KDIGO)[J].Kidney Int,2006,69: 1945—1953. some 12p13[J].J Clin Invest,1997,100:2653— 2657. [38]Gutierrez O,Isakova T,Rhee E,et a1.Fibroblast growth factor-23 mitigates hyperphosphatemia but accentuates [27]Gaucher C,Walrant—Debray O,Nguyen TM,et a1.PHEX analysis in 1 1 8 pedigrees reveals new genetic clues in hy— ealeitriol deficiency in chronic kidney disease[J].J Am Soc Nephrol,2005,16:2205—2215. pophosphatemic tickets[J].Hum Genet,2009,125: 401—411 [39]Bhan I,Shah A,Holmes J,et a1.Post—transplant hy— pophosphatemia:Tertiary 1Jyper-Phosphatoninism?[J]. Kidney Int,2006,70:1486—1494. [28] A gene(PEX)with homologies to endopepfidases is muta— ted in patients with X—linked hypoph0sphatemic rickets 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志2012年9月第5卷第3期 ・165・ CHIN J OSTEOPOROSIS&BONE MINER RES Vo1.5 No.3 September 20.2012 [40]Evenepoel P,Naesens M,Claes K,et a1.Tertiary hyper— [51]Kojima F,Uchida K,Ogawa T,et a1.Plasma levels of if— phosphatoninism accentuates hyp0ph0sphatemia and sup— presses calcitriol levels in renal transplant recipients broblast growth factor-23 and mineral metabolism in dia— betic and non—diabetic patients on chronic hemodialysis [J】.Am JTransplant,2007,7:I193—1200. [J].Int Urol Nephrol,2008,40:1067—1074. [41]Larsson T,Nisbeth U,Ljunggren O,et a1.Circulating [52]Inaba M,Okuno S,Imanishi Y,et a1.Role of ifbroblast concentration of FGF-23 increases as renal function de— growth factor-23 in peripheral vascular calcifcation in clines in patients with chronic kidney disease,but does not change in response to variation in phosphate intake in non—diabetic and diabetic hemodialysis patients[J].Os— teoporosis Int,2006,17:1506—1513. healthy volunteers[J].Kidney Int,2003,64:2272— 2279. [42]Shigematsu T,Kazama JJ,Yamashita T,et a1.Possible involvement of circulating fibroblast growth factor 23 in the development of secondary hyperparathyroidism associ— ated with renal insufifciency[J].Am J Kidney Dis, 2004,44:250—256. [43]Weber TJ,Liu S,Indridason OS,et a1.Serum FGF23 levels in normal and disordered phosphorus homeostasis [J].J Bone Miner Res,2003,18:1227—1234. [44]Komaba H,Fukagawa M.FGF23一parathyroid interaction: implications in chronic kidney disease[J].Kidney Int, 2010,77:292—298. [45]Titan SM,Zatz R,Graciolli FG,et a1.FGF一23 as a pre— dictor of renal outcome in diabetic nephropathy[J].Clin J Am Soc Nephro,2011,6:241—247. [46]Fliser D,Kollerits B,Neyer U,et a1.Fibroblast growth factor 23(FGF23)predicts progression of chronic kidney disease:the Mild to Moderate Kidney Disease(MMKD) Study[J].J Am Soc Nephrol,2007,18:2600— 2608. [47]Gutierrez OM,Mannstadt M,Isakova T,et a1.Fibroblast growth factor 23 and mortality among patients undergoing hemodialysis[J].N Engl J Med,2008,359:584— 592. [48]Mirza MA,Alsio J,Hammarstedt A,et a1.Circulating if— broblast growth factor一23 is associated with fat mass and dyslipidemia in two independent cohorts of elderly individ— uals[J].Arterioscl Throm Vas,2011,31:219—227. [49]Wolf M.Forging forward with 10 burning questions on FGF23 in kidney disease[J].J Am Soc Nephrol,2010, 21:1427—1435. [50]Mirza MA,Larsson A,Lind L,et a1.Circulating fibro— blast growth factor一23 is associated with vascular dysfunc— tion in the community[J].Atherosclerosis,2009,205: 385—390. [53]Tamei N,Ogawa T,Ishida H,et a1.Serum fibroblast growth factor-23 levels and progression of aortic arch cal— ciifcation in non—diabetic patients on chronic hemodialysis [J].J Atheroscler Thromb,2011,18:217—223. [54]Faul C.Fibroblast growth factor 23 and the heart[J]. Curr Opin Nephrol Hy,2012,21:369—375. [55]Hsu HJ,Wu MS.Fibroblast growth factor 23:a possible cause of left ventricular hypertrophy in hemodialysis pa— tients[J].Am J Med Sci,2009,337:116—122. [56]Gutierrez OM,Januzzi儿,Isakova T,et a1.Fibroblast growth factor 23 and left ventricular hypertrophy in chron— ic kidney disease[J].Circulation,2009,1 19:2545— 2552. [57]Shimamura Y,Hamada K,Inoue K,et a1.Serum levels of soluble secreted alpha—Klotho are decreased in the early stages of chronic kidney disease,making it a probable no— vel biomarker for early diagnosis[J]. [J/OL]Chin Exp Nephrol,(2012-05—29)[2012-08—17].http:// www.springerlink.com/content/aOn76V225t120m17/. [58]Gurley SB,Allred A,Le TH,et a1.Altered blood pres— sure responses and normal cardiac phenotype in ACE2一 null mice[J].J Clin Invest,2006,116:2218—2225. [59]Hobo A,Yuzawa Y,Kosugi T,et a1.The growth factor midkine regulates the renin—angiotensin system in mice [J].J Clin Invest,2009,119:1616—1625. [6O]Galitzer H,Ben—Dov IZ,Silver J,et a1.Parathyroid cell resistance to fibroblast growth factor 23 in secondary hy— perparathyroidism of chronic kidney disease[J].Kidney Int,2010,77:211—218. [61]Bai XY,Miao DS,Li JR,et a1.Transgenic mice overex— pressing human fbroblast growth factor 23(R176Q)de— lineate a putative role for parathyroid hormone in renal phosphate wasting disorders[J].Endocrinology,2004, 145:5269—5279. [62]DeLuca S,Sitara D,Kang K,et a1.Amelioration of the premature ageing—like features of Fgf-23 knockout mice by 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志‘2012年9月第5卷第3期 166’ CHIN J OSTEOPOROSIS&BONE MINER RES Vo1.5 No.3 September 20.2012 genetically restoring the systemic actions of FGF一23[J]. J Pathol,2008.216:345—355. 2005,90:4211—4215. [66]Wahl P,Wolf M.FGF23 in chronic kidney disease[J]. Adv Exp Med Biol,2012,728:107—125. [63]Yamashita H,Yamazaki Y,Hasegawa H,et a1.Fibro— blast growth factor-23(FGF23)in patients with transient [67]Winther K,Nybo M,Vind B,et a1.Acute hyperinsuline— hypoparathyroidism:Its important role in serum phosphate mia is followed by increased serum concentrations of ifbro— regulation[J].Endocr J,2007,54:465—470. [64]Witteveen JE,van Lierop AH,Papapoulos SE,et a1.In— creased circulating levels of FGF23:an adaptive response blast growth factor 23 in type 2 diabetes patients[J]. Scand J Clin Lab Inv,2012,72:108—113. [68]Grethen E,Hill KM,Jones R,et a1.Serum leptin,para— in primary hyperparathyroidism.9[J].Eur J Endocrinol, 2012,166:55—60. [65]Yamashita H,Yamazaki Y,Hasegawa H,et a1.Fibro— blast growth factor一23 in patients with Graves disease be— fore and after antithyroid therapy:Its important role in se— rum phosphate regulation[J].J Clin Endocr Metab, thyroid hormone,1,25一dihydroxyvitamin D,fibroblast growth factor 23,bone alkaline phosphatase,and scleros— tin relationships in obesity[J].J Clin Endocr Metab, 2012,97:1655—1662. (收稿日期:2012—08—19) 

因篇幅问题不能全部显示,请点此查看更多更全内容