*CN103288695A*
(10)申请公布号(10)申请公布号 CN 103288695 A(43)申请公布日 2013.09.11
(12)发明专利申请
(21)申请号 201310240937.1(22)申请日 2013.06.18
(71)申请人陈书峰
地址610041 四川省成都市天府大道北段
1480号天河孵化园1号楼B座二楼26号申请人杨放(72)发明人陈书峰 靳磊 杨放
(74)专利代理机构成都立信专利事务所有限公
司 51100
代理人冯忠亮(51)Int.Cl.
C07C 323/53(2006.01)C07C 319/02(2006.01)
权利要求书3页 说明书8页权利要求书3页 说明书8页
(54)发明名称
1-巯甲基环丙基乙酸的制备方法(57)摘要
本发明为1-巯甲基环丙基乙酸的制备方法，解决已有制备方法成本高、毒性大、收率低，对环境污染严重的问题。本发明以价格廉价、低毒、易得到的1,4-丁二醇为起始原料，经过醚化或酯化、氧化、科里-柴可夫斯基或西蒙斯－史密斯、还原、取代、去保护等反应制备1-巯甲基环丙基乙酸。本发明提出的制备方法具有操作简便、产物易于纯化、收率高，适合工业化大生产的技术特点。
CN 103288695 ACN 103288695 A
权 利 要 求 书
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1.1- 巯甲基环丙基乙酸的制备方法，其步骤如下：以1,4-丁二醇为起始原料药，经过醚化或酯化反应制备中间体（Ⅱ），
其中L代表：
中间体（Ⅱ）经氧化反应得到中间体（Ⅲ）：
中间体（Ⅲ）与甲醛及碱性试剂经烷基化反应得到中间体（Ⅳ）：
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CN 103288695 A
权 利 要 求 书
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（d） 中间体（Ⅳ）经科里-柴可夫斯基反应或西蒙斯－史密斯反应得中间体（Ⅴ）：
中间体（Ⅴ）经还原反应得中间体（Ⅵ）：
中间体（Ⅵ）经卤代反应得中间体（Ⅶ）：
其中X是Cl或Br或I；中间体（Ⅶ）经将醛基还原为醇去保护得中间体（Ⅷ）：
中间体（Ⅷ）经氧化反应得中间体（Ⅸ）：
中间体（Ⅸ）经取代反应得到产物（Ⅹ），即1- 巯甲基环丙基乙酸：
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权 利 要 求 书
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2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤（b）中氧化反应中为伯醇氧化为醛的反应，所用的氧化试剂选自三氧化硫吡啶、重铬酸吡啶盐、氯铬酸吡啶盐、三氧化铬吡啶盐collins 试剂、Dess-Martin氧化剂、2-碘酰基苯甲酸、N-甲基-N-氧化吗啉、四甲基哌啶氧化物、次氯酸钠、次氯酸、二氧化锰中之一，
步骤（c）中烷基化反应为增双键反应，甲醛在碱性试剂存在下反应，碱性试剂选自无机碱性和有机碱化合物，无机碱性化合物如为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化铝、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化铝中之一种或几种，有机碱性化合物为吡啶、吡咯、三乙胺、氨水、二异丙基乙基氨DIPEA、三乙醇胺、单乙醇胺、四甲基氢氧化铵、哌啶、N, N-二甲基苯胺，4-二甲氨基吡啶DMAP、二异丙胺DIPA、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯DBU、二异丙基胺基锂LDA、双三甲基硅基氨基锂LiHMDS、双三甲基硅基氨基钾KHMDS、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基里中之一种或几种，
步骤（d）中科里-柴可夫斯基反应采用的反应试剂为硫叶立德试剂，在碱性试剂环境中反应得到中间体（Ⅴ），硫叶立德试剂选自：三甲基碘化亚砜和三甲基碘化锍之一，碱性试剂选自：叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠、甲醇钠、氰化钠、氢氧化钠、氢氧化钾中之一，采用西蒙斯－史密斯反应成环时，锌铜偶或二乙基锌中之一与二碘甲烷、氯碘甲烷、溴碘甲烷中之一配合反应而得带有三元环结构的化合物Ⅴ，
步骤（e）中，将醛基还原为醇采用的金属氢化物为还原剂，还原剂选自：硼氢化钠、硼氢化钾及四氢铝锂中之一，
步骤（f）中，中间体（Ⅵ）经卤代反应得中间体（Ⅶ），卤代试剂选自：三苯基膦、四氯化碳、四溴化碳、卤化亚砜、卤化磷及三苯基膦卤化物中之一，
步骤（g）中，中间体（Ⅶ）经去保护得中间体（Ⅷ），除去保护基的方法选自：三氟乙酸法、盐酸法、硅胶催化法中之一，
步骤（h）中，中间体（Ⅷ）经氧化反应得中间体（Ⅸ），氧化方法选自：亚硝酸盐和三氟乙酸氧化、高锰酸钾氧化、琼斯氧化、重铬酸钾吡啶氧化中之一，
步骤（i）中，中间体（Ⅸ）经取代反应得到产物（Ⅹ），中间体（Ⅸ）与硫脲在水或乙醇中回流，用碱性试剂调节反应体系pH为9至11再继续反应，得到产物（Ⅹ）。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤（a）中，反应温度控制在-10至10℃之间， 步骤（b）中，反应温度控制在-25至-5℃之间，后处理控制在0℃以下，步骤（c）中，反应温度控制在50至80℃之间，步骤（i）中，反应温度控制在回流条件下。4.根据权利要求3所述方法，其特征在于：步骤（a）中，反应温度控制在-5至5℃，步骤（b）中，反应温度控制在-20至-10℃，后处理控制在0℃以下，步骤（c）中，反应温度控制在60℃。
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说 明 书
1-巯甲基环丙基乙酸的制备方法
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技术领域：
本发明属于化学合成技术领域，与主要用于抗哮喘药物孟鲁司特钠的合成的1-巯甲基环丙基乙酸的制备方法有关。[0002] 背景技术：
孟鲁司特钠是由美国Merck公司开发的白三烯受体拮抗剂，商品名为顺尔宁（singular），主要用于哮喘和过敏症的治疗。目前顺尔宁已经在全球70多个国家获得批准用于哮喘治疗，而且近几年在世界药品市场的销售额均名列前茅。孟鲁司特钠有两个关键中间体，其中一个是1-巯甲基环丙基乙酸，另一个是2-(3-(3-((E)
-2-(7-氯喹啉基)乙烯基)苯基)-(3S)-3-羟丙基)苯甲酸甲酯。由于1-巯甲基环丙基乙酸的合成难度较大，且1- 巯甲基环丙基乙酸的合成过程中需要使用剧毒品氰化物，因此目前国内只有两家特批的原料药厂，产能较低远远不能满足其需求。因而开发出一条经济环保、收率高、不使用氰化钠的合成路线意义重大。[0003] 1-巯甲基环丙基乙酸的制备方法不是很多，近年来主要公布的合成方法主要包括：
世界专利WO2008058118公开了1- 巯甲基环丙基乙酸的一种合成方法，即以丙二酸二乙酯和1,2-二氯乙烷为原料碱性条件下先成1,1-环丙基二羧酸二乙酯，再将二酯还原，再成六元环亚硫酸酯，再开环得1-(羟甲基)环丙基乙睛；1-(羟甲基)环丙基乙睛在经磺化、硫代、水解得1- 巯甲基环丙基乙酸，该路线要使用剧毒品氰化钠，对环境污染大，对制药工业来说是很不理想的。
[0004] 美国专利US7271268报道了一种比较新颖的制备方法，经HBr/HOAc酯化,再与氰化钠进行亲核取代反应，最后与甲醇发生酯交换反应得1- 巯甲基环丙基乙酸。该方法仍然要使用剧毒品氰化钠，且各步分离纯化存在一定的困难。[0005] EP480717报道了一种合成方法，由1,1-环丙基二甲酸二乙酯经还原得1，1-环丙基二甲醇，再经多步转化制备1- 巯甲基环丙基乙酸，该法合成路线长，收率低，且不可避免的也要使用氰化物。
[0006] 世界专利WO2008035086公开了一种合成方法，以衣康酸酐为原料经胺解，环化、还原、酯化、取代水解等反应得到了1- 巯甲基环丙基乙酸，该路线的优点在于合成路线较短，但是其中要用到极易爆炸的重氮甲烷，完全不适合工业化大生产。[0007] 以上发明所述方法都不可避免使用剧毒物质氰化钠，或采用重氮甲烷；这些方法在生产过程中可能导致工人中毒或毒性物质扩散，还可能导致工厂爆炸等安全隐患，因此极其不适合规模化大生产。[0008] 发明内容：
本发明的目的为提供一种经济环保、收率高、成本低，不使用氰化钠的1- 巯甲基环丙基乙酸的制备方法。
[0009] 本发明是这样实现的：
1- 巯甲基环丙基乙酸的制备方法，其步骤如下：
[0001]
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说 明 书
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（a）以1,4-丁二醇为起始原料药，经过醚化或酯化反应制备中间体（Ⅱ），
其中L代表：
（b）中间体（Ⅱ）经氧化反应得到中间体（Ⅲ）：
（c）中间体（Ⅲ）与甲醛及碱性试剂经烷基化反应得到中间体（Ⅳ）：
（d）中间体（Ⅳ）经科里-柴可夫斯基反应或西蒙斯-史密斯反应得中间体（Ⅴ）：
（d）中间体（Ⅴ）经还原反应得中间体（Ⅵ）：
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说 明 书
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（e）中间体（Ⅵ）经卤代反应得中间体（Ⅶ）：
其中X是Cl或Br或I；（f）中间体（Ⅶ）经将醛基还原为醇去保护得中间体（Ⅷ）：
（g）中间体（Ⅷ）经氧化反应得中间体（Ⅸ）：
（h）中间体（Ⅸ）经取代反应得到产物（Ⅹ），即1- 巯甲基环丙基乙酸：
所述的方法在于：步骤（b）中氧化反应中为伯醇氧化为醛的反应，所用的氧化试剂选自三氧化硫吡啶、重铬酸吡啶盐、氯铬酸吡啶盐、三氧化铬吡啶盐collins 试剂、Dess-Martin氧化剂、2-碘酰基苯甲酸、N-甲基-N-氧化吗啉、四甲基哌啶氧化物、次氯酸钠、次氯酸、二氧化锰中之一，
步骤（c）中烷基化反应为增双键反应，甲醛在碱性试剂存在下反应，碱性试剂选自无机碱性和有机碱化合物，无机碱性化合物如为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化铝、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化铝中之一种或几种，有机碱性化合物为吡啶、吡咯、三乙胺、氨水、二异丙基乙基氨DIPEA、三乙醇胺、单乙醇胺、二乙醇胺、四甲基氢氧化铵、哌啶、N, N-二甲基苯胺，4-二甲氨基吡啶DMAP、二异丙胺DIPA、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯DBU中之一种或几种。[0010] 步骤（d）中科里-柴可夫斯基反应采用的反应试剂为硫叶立德试剂，在碱性试剂环境中反应得到中间体Ⅴ，硫叶立德试剂选自：三甲基碘化亚砜和三甲基碘化锍之一，碱性
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说 明 书
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试剂选自：叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠、甲醇钠、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾中之一种或几种，采用西蒙斯－史密斯反应成环时，锌铜偶或二乙基锌中之一与二碘甲烷、氯碘甲烷、溴碘甲烷中之一配合反应而得带有三元环结构的化合物Ⅴ。[0011] 步骤（e）中，将醛基还原为醇采用的金属氢化物为还原剂，还原剂选自：硼氢化钠、硼氢化钾及四氢铝锂中之一。[0012] 步骤（f）中，中间体Ⅵ经卤代反应得中间体Ⅶ，卤代试剂选自：三苯基膦、四氯化碳、四溴化碳、卤化亚砜、卤化磷及三苯基膦卤化物中之一。[0013] 步骤（g）中，中间体Ⅶ经去保护得中间体Ⅷ，除去保护基的方法选自：三氟乙酸法、催化氢化法、氧化脱除法、盐酸法、硅胶催化法中之一。[0014] 步骤（h）中，中间体Ⅷ经氧化反应得中间体Ⅸ，氧化方法选自：亚硝酸盐和三氟乙酸氧化、高锰酸钾氧化、琼斯氧化、重铬酸钾吡啶氧化中之一，
步骤（i）中，中间体Ⅸ经取代反应得到产物Ⅹ，中间体Ⅸ与硫脲在水或乙醇中回流，用碱性试剂调节反应体系pH为9至11再继续反应，得到产物Ⅹ。[0015] 所述的方法，其特征在于：
步骤（a）中，反应温度控制在-10至10℃之间， 步骤（b）中，反应温度控制在-25至-5℃之间，后处理控制在0℃以下，步骤（c）中，反应温度控制在50至80℃之间，步骤（i）中，反应温度控制在回流条件下。[0016] 所述方法，其特征在于：
步骤（a）中，反应温度控制在-5至5℃，步骤（b）中，反应温度控制在-20至-10℃，后处理控制在0℃以下，步骤（c）中，反应温度控制在60℃。[0017] 本发明通过如下步骤实现：
（1）以1,4-丁二醇为起始原料药，经过醚化或酯化反应制备中间体（Ⅱ）；（2）中间体（Ⅱ）经过氧化反应生成中间体（Ⅲ）；（3）中间体（Ⅲ）与甲醛及碱性化合物经烷基化反应得到中间体（Ⅳ）；（4）中间体（Ⅳ）经科里-柴可夫斯基反应得中间体（Ⅴ）；（5）中间体（Ⅴ）经还原反应得中间体（Ⅵ）；（6）中间体（Ⅵ）经卤代反应得中间体（Ⅶ）；（7）中间体（Ⅶ）经去保护得中间体（Ⅷ）；（8）中间体（Ⅷ）经氧化反应得中间体（Ⅸ）；（9）中间体（Ⅸ）经取代反应得到产物（Ⅹ），即1- 巯甲基环丙基乙酸。[0018] 本发明有如下优点：
（a）反应产物后处理简便，反应时间短，原材料成本低。[0019] （b）产物纯度较高，不用柱层析纯化就能得到高纯度1-巯甲基环丙基乙酸。[0020] （c）该路线避免了使用剧毒品氰化物，生产操作上安全性大大提高。[0021] （d）反应条件温和，各步收率高，适合工业化生产。[0022] 具体实施方式：
本发明可以通过对具体实施列进一步说明，但本发明保护内容并不局限于实施所述：
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说 明 书
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(1)中间体Ⅱ的合成，选择下列实施方案之一：实施方案A将1,4-丁二醇（50mL，564mmol）和氢氧化钾（33.2 g, 592mmol）溶解于110mL干燥的二甲亚砜中，氮气保护下降温至0摄氏度，然后缓慢滴加对甲氧基苄氯（61 mL, 451mmol）,控制内温于0～5摄氏度。大约1h滴加完毕，滴毕于0摄氏度搅拌2h。然后加入150mL水和100mL乙酸乙酯，室温下搅拌10min，分液，水相再用乙酸乙酯萃取两次（60 mL *2）。合并有机相用饱和食盐水洗两次（30 mL *2），无水硫酸钠干燥、过滤浓缩得黄色油状物。将所得黄色油状物于120摄氏度,-0.095Mpa下减压蒸馏的无色油状物Ⅱ73.7g，收率79%。[0023] Ⅱ-A: ES—MS m/z 211[M+1]
实施方案B将1,4-丁二醇（50mL，564mmol）和三乙胺（59.29g, 592mmol）溶解于110mL干燥的二氯甲烷中，氮气保护下降温至0摄氏度，然后缓慢滴加苯甲酰氯（63.4 g, 451mmol）,控制内温于0～5摄氏度。大约1h滴加完毕，滴毕于0摄氏度搅拌2h。然后加入150mL水和100mL乙酸乙酯，室温下搅拌10min，分液，水相再用乙酸乙酯萃取两次（60 mL *2）。合并有机相用饱和食盐水洗两次（30 mL *2），无水硫酸钠干燥、过滤浓缩得黄色油状物。将所得黄色油状物于110摄氏度,-0.095Mpa下减压蒸馏的无色油状物Ⅱ65.7g，收率75%。Ⅱ-B: ES—MS m/z 195[M+1]
实施方案C将1,4-丁二醇（50mL，564mmol）和三乙胺（59.29g, 592mmol）溶解于110mL干燥的二氯甲烷中，氮气保护下降温至0摄氏度，然后缓慢滴加三甲基氯硅烷（49 g, 451mmol）,控制内温于0～5摄氏度。大约1h滴加完毕，滴毕于0摄氏度搅拌2h。然后加入150mL水和100mL乙酸乙酯，室温下搅拌10min，分液，水相再用乙酸乙酯萃取两次（60 mL *2）。合并有机相用饱和食盐水洗两次（30 mL *2），无水硫酸钠干燥、过滤浓缩得黄色油状物。将所得淡黄色油状物于100摄氏度,-0.095Mpa下减压蒸馏的无色油状物Ⅱ58.7g，收率80%。[0025] Ⅱ-C: ES—MS m/z 163[M+1]
实施方案D将1,4-丁二醇（50mL，564mmol）和氢氧化钾（33.2 g, 592mmol）溶解于110mL干燥的二甲亚砜中，氮气保护下降温至0摄氏度，然后缓慢滴加苄氯（57 g, 451mmol）,控制内温于0～5摄氏度。大约1h滴加完毕，滴毕于0摄氏度搅拌2h。然后加入150mL水和100mL乙酸乙酯，室温下搅拌10min，分液，水相再用乙酸乙酯萃取两次（60 mL *2）。合并有机相用饱和食盐水洗两次（30 mL *2），无水硫酸钠干燥、过滤浓缩得黄色油状物。将所得黄色油状物于120摄氏度,-0.095Mpa下减压蒸馏的无色油状物Ⅱ63.4g，收率78%。[0026] Ⅱ-D: ES—MS m/z 181[M+1]
(2) 中间体Ⅲ的合成
将化合物Ⅱ-A（70g, 333mmol）和三乙胺（101g, 999 mmol）溶解于200mL干燥的DMSO中，然后氮气保护下降温至-15～-10℃，将三氧化硫吡啶（159 g, 999mmol）加入到上诉反应液中，加完在室温下反应3h。加入水（250 ml）和乙酸乙酯（200mL），室温下搅拌20min ，分液、水相再用乙酸乙酯萃取两次（100 mL *2）。合并有机相用饱和食盐水洗两次（50 mL *2），无水硫酸钠干燥、过滤浓缩得黄色油状物。将所得黄色油状物于160摄氏
[0024]
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说 明 书
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度,-0.095Mpa下减压蒸馏的无色油状物Ⅲ-A 58.9g，收率85%。[0027] Ⅲ-A: ES—MS m/z 209[M+1]
(3)中间体Ⅳ的合成将化合物Ⅲ（50 g, 240 mmol）、37%甲醛水溶液（21 g, 264mmol）、吡啶（1.9 g, 24 mmol）和乙酸（1.44 g,24 mmol）溶解于100mL的甲醇中，然后缓慢升温至60度反应18h。然后降至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和乙酸乙酯（100mL），室温下搅拌10min ，分液、水相再用乙酸乙酯萃取两次（50 mL *2）。合并有机相用饱和食盐水洗两次（30 mL *2），无水硫酸钠干燥、过滤浓缩得黄色油状物。将所得黄色油状物于140摄氏度,-0.095Mpa下减压蒸馏的无色油状物Ⅳ-A 46.5 g，收率88%。[0028] Ⅳ-A: ES—MS m/z 243[M+Na]
1
H-NMR(CDCL3,400MHz)δ(ppm): 9.53(s,1H),7.23～7.25(d, J=8Hz,2H),6.86～6.88(d,J=8 Hz,2H), 6.37(s,1H), 6.07(s, 1H), 4.43(s,1H), 3.8(s,3H), 3.55~3.58(t,3H), 2.56~2.57(t,3H)。[0029] (4)中间体Ⅴ的合成，选择下列实施方案之一：
实施方案A将叔丁醇钾（34.3 g, 306mmol）溶解于400mL干燥的二甲亚砜中，然后氮气保护下加热至50摄氏度，于50摄氏度下将三甲基碘化亚砜（67 g，306mmol）分批加入到上诉反应液中。加毕于50摄氏度下反应10min，然后再将Ⅳ-A（45 g, 204 mmol）溶解于100ml二甲亚砜中，缓慢滴加到上诉反应液中，大约1h滴加完毕。滴毕然后在50摄氏度下反应30min。然后降至室温，加入水（500 ml）和乙酸乙酯（300mL），室温下搅拌5min ，分液、水相再用乙酸乙酯萃取两次（200 mL *2）。合并有机相用饱和食盐水洗两次（50 mL *2），无水硫酸钠干燥、过滤浓缩得黄色油状物。将所得黄色油状物于170摄氏度,-0.095Mpa下减压蒸馏的无色油状物Ⅴ36 g，收率71%。
[0030] Ⅴ-A: ES—MS m/z 243[M+Na]
1
H-NMR(CDCL3,400MHz)δ(ppm): 8.76(s,1H),7.23～7.25(d, J=8Hz,2H),6.86～6.88(d,J=8 Hz,2H), 4.41(s,2H), 3.89(s,3H), 3.53~3.56(t,3H), 1.90~1.94(t,3H), 1.14~1.16(m,2H), 1.01~1.02(m,2H)。[0031] 实施方案B
将二乙基锌的溶液（306mL , 306mmol）溶解于400mL干燥的二氯甲烷，然后氮气保护下降温至0摄氏度，于0摄氏度下将二碘甲烷（82 g，306mmol）滴加到上诉反应液中。加毕于0摄氏度下反应30min，然后再将Ⅳ-A（45 g, 204 mmol）溶解于100ml干燥的二氯甲烷中，缓慢滴加到上诉反应液中，大约1h滴加完毕。滴毕然后在0摄氏度下反应50min。然后加入饱和氯化铵水溶液（200 ml），0摄氏度下搅拌15min ，分液、水相再用二氯甲烷萃取两次（200 mL *2）。合并有机相用饱和食盐水洗两次（50 mL *2），无水硫酸钠干燥、过滤浓缩得黄色油状物。将所得黄色油状物于170摄氏度,-0.095Mpa下减压蒸馏的无色油状物Ⅴ41 g，收率85%。
[0032]
Ⅴ-A: ES—MS m/z 243[M+Na]
(5)中间体Ⅵ的合成将化合物Ⅴ（35 g,149mmol）溶解于100mL的四氢呋喃中，室温搅拌下分批加入硼氢化
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说 明 书
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钾（8.06 g, 149 mmol）。加完后保持室温下反应2h。冰浴冷却下慢慢加入饱和氯化铵溶液（50 mL）淬灭反应，然后再加入乙酸乙酯（100mL），室温下搅拌5min ，分液、水相再用乙酸乙酯萃取两次（50 mL *2）。合并有机相用饱和食盐水洗两次（50 mL *2），无水硫酸钠干燥、过滤浓缩得黄色油状物Ⅵ34.5g, 收率98%。[0033] Ⅵ: ES—MS m/z 237[M+H]
（6）中间体Ⅶ的合成将化合物Ⅵ（34g, 144 mmol）、三苯基磷（56.6 g, 216mmol）、吡啶（5 Ml, 62mmol）和四氯化碳（600 mL）混合，然后缓慢升温至75度回流反应18h。然后降至室温，过滤，滤液浓缩至干，加入石油醚和乙酸乙酯混合溶液（10:1）1000 mL ,室温下搅拌1h ，过滤，滤饼再用石油醚和乙酸乙酯混合溶液（10:1）洗两次（100 mL *2）。滤液无水硫酸钠干燥、过滤浓缩得黄色油状物Ⅶ32.3 g，收率88%。[0034] Ⅶ: ES—MS m/z 255[M+H]
（7）中间体Ⅷ的合成，选择下列实施方案之一：实施方案A将化合物Ⅶ-A（30 g,118mmol）溶解于100mL的二氯甲烷中，室温搅拌下慢慢加入三氟乙酸（26.8 g, 236 mmol）。加完后保持室温下反应2h。反应液浓缩至干，冰浴冷却下慢慢加入饱和碳酸氢钠溶液（100 mL），然后再加入乙酸乙酯（100mL），室温下搅拌5min ，分液、水相再用乙酸乙酯萃取两次（50 mL *2）。合并有机相用饱和食盐水洗两次（50 mL *2），无水硫酸钠干燥、过滤浓缩得黄色油状物。将所得黄色油状物于130摄氏度,-0.095Mpa下减压蒸馏的无色油状物Ⅷ 14.4g, 收率91%。
Ⅷ: ES—MS m/z 135[M+H]实施方案B
将化合物Ⅶ-B（23.8 g, 100mmol）溶解于300Ml 10%的氢氧化钠溶液中,室温搅拌5h，反应完毕加入乙酸乙酯（150 mL），室温下搅拌5min，分液、水相再用乙酸乙酯萃取一次（50 mL）。合并有机相用饱和食盐水洗一次（50 mL），无水硫酸钠干燥、过滤浓缩得黄色油状物Ⅷ 12.1g, 收率90.3%。[0036] Ⅷ：ES—MS m/z 135[M+H]
实施方案C
将化合物Ⅶ-C（20.7 g, 100mmol）溶解于100Ml甲醇中,加入8g氢氧化钠然后室温搅拌2h，反应完毕蒸除甲醇，加入乙酸乙酯（150 mL）和水（60 mL），室温下搅拌5min ，分液、水相再用乙酸乙酯萃取一次（50 mL）。合并有机相用饱和食盐水洗一次（50 mL ），无水硫酸钠干燥、过滤浓缩得黄色油状物Ⅷ 12.3g, 收率92%。[0037] Ⅷ: ES—MS m/z 135[M+H]
实施方案D
将化合物Ⅶ-D（22.5 g, 100mmol）和2.3g 10%Pd/C溶解于200Ml甲醇中,将上述反应液加到1L高压反应釜中，通入氢气至400psi，然后室温搅拌6h，反应完毕抽滤，滤液浓缩得黄色油状物。将所得黄色油状物于130摄氏度,-0.095Mpa下减压蒸馏的无色油状物Ⅷ 12.6g, 收率94%。
[0035] [0038]
Ⅷ: ES—MS m/z 135[M+H]
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CN 103288695 A
说 明 书
8/8页
（8） 中间体Ⅸ的合成将化合物Ⅷ（14 g, 104mmol）溶解于300mL的三氟乙酸中，冰浴冷却下加入亚硝酸钠（14.35 g, 208 mmol），然后缓慢升温至室温搅拌5h，浓缩至干。剩余物再加入乙酸乙酯（50 mL）和10%碳酸氢钠溶液（100mL），室温下搅拌5min，分液、水相再用乙酸乙酯萃取一次（50 mL）。水相再用1mol/L的盐酸调节pH值至3-4之间，再加入乙酸乙酯（50mL），室温下搅拌5min，分液、水相再用乙酸乙酯萃取两次（50 mL *2）。合并有机相用饱和食盐水洗一次（50 mL ），无水硫酸钠干燥、过滤浓缩得黄色油状物Ⅸ 13.8g, 收率90%。
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[0039] H-NMR(CDCL3,400MHz)δ(ppm): 11.7(s,1H),2.8(d,2H),2.4(m,2H), 0.64~0.66 (m,4H)。
[0040] （9）1-巯甲基环丙基乙酸的合成
将化合物Ⅸ（13 g, 87.8 mmol）和硫脲（8.7 g, 114mmol）溶解于60mL的水中，然后缓慢升温至回流反应3h，将58.5 mL的氢氧化钠溶液（3mol/L, 176mmol）加入到上述反应液中，然后继续回流反应2h。冰浴冷却，用稀硫酸缓慢调节pH值至2左右，加入乙酸乙酯萃取（50 mL *3）。合并有机相用饱和食盐水洗一次（30 mL ），无水硫酸钠干燥、过滤浓缩得灰白色固体12.8 g，再用正己烷重结晶得到白色固体Ⅹ 11.8g，收率91.6%。H NMR(CDCL3,400MHz)δ(ppm): 11.8(s,1H),2.6(d,2H),2.5(s,2H),1.35(t,1H) 0.54~0.56 (m,4H)。
[0041]
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