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发布时间：2024-10-23 21:26
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时间：2024-11-13 18:57
标题：抑制泛素特异性蛋白酶17在前列腺癌中的作用与机制
前列腺癌是男性中常见的肿瘤，研究其分子机制对提高治疗成功率至关重要。本研究聚焦于泛素特异性蛋白酶17（USP17）在前列腺癌中的角色。
研究背景
前列腺癌是全球男性中最常见的肿瘤类型，也是男性癌症相关死亡的主要原因之一。深入理解前列腺癌的分子机制对于开发更有效的治疗策略至关重要。
研究内容
研究发现USP17在前列腺癌组织和细胞系中的表达显著增加。抑制USP17表达显著降低了前列腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭。USP17敲低诱导了细胞凋亡，同时显著促进了活性氧（ROS）的产生。此外，USP17抑制显着下调了核因子-κB（NF-κB）/p65的表达和总NF-κB/p65磷酸化。通过使用N-乙酰-L-半胱氨酸（NAC）清除剂阻断ROS的产生，可显著消除USP17敲低诱导的细胞凋亡，并在体外抑制NF-κB/p65信号传导。
研究结论
USP17的减少可能通过诱导细胞凋亡和通过促进ROS产生抑制NF-κB/p65信号传导来发挥抗前列腺癌生长的抗肿瘤活性。USP17可以作为开发针对前列腺癌进展的有效治疗策略的潜在靶标。
研究内容细化
1.USP17在前列腺癌组织和细胞系中的表达分析
通过检测72对前列腺癌组织及相邻非肿瘤组织中的相对表达水平，发现USP17在前列腺癌组织中的表达显著增加。蛋白质印迹分析显示，与相邻的非肿瘤前列腺样品相比，肿瘤组织中USP17蛋白表达水平显着增加。RT-qPCR和蛋白质印迹分析结果表明，前列腺癌细胞系中USP17的mRNA和蛋白质水平表达显着增加。
2.USP17敲低抑制前列腺癌细胞增殖、迁移和侵袭
通过CCK8分析，发现USP17敲低显着降低了前列腺癌细胞的增殖。集落形成和Transwell检测结果表明，USP17敲低显着减少了前列腺癌细胞的迁移和侵袭。E-钙粘蛋白mRNA水平在USP17敲低的情况下显着上调，而N-钙粘蛋白表达因USP17敲低而降低。基质金属蛋白酶（MMP）-2、MMP-9和MMP-14的表达因USP17敲低而明显降低。
3.USP17敲低诱导细胞凋亡并通过ROS产生抑制p65磷酸化
流式细胞术分析显示，USP17敲低显着诱导细胞凋亡。Caspase-3/7的酶活性在USP17 siRNA转染的细胞中显着上调。Western blot分析显示，Caspase-9/-3和PARP的剪切也明显上调。Cyto-c在细胞质中的表达显着增加，线粒体中的表达减少。USP17敲低显着增强了DCF-DA的荧光强度。NAC抗氧化剂预处理导致凋亡细胞和Caspase-3/7活性显着下调，表明ROS积累可能揭示USP17敲低在前列腺癌细胞中的促凋亡活性。同时，USP17沉默显着抑制了NF-κB/p65和总磷酸化NF-κB/p65的核表达。
4.USP17敲低减少前列腺癌的生长
异种移植小鼠模型结果显示，siUSP17组中由PC3细胞形成的异种移植肿瘤的生长速度显着慢于NC组。siUSP17组中肿瘤体积和肿瘤重量明显减少。USP17敲低降低了肿瘤细胞密度，高度诱导E-cadherin的mRNA水平，而N-cadherin表达降低。肿瘤组织中磷酸化NF-κB（p65）的变化显着减少。
研究结论
抑制USP17表达可以有效减少前列腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭，诱导细胞凋亡，并通过ROS的产生抑制NF-κB信号通路。这些发现揭示了USP17在前列腺癌中的致癌作用，并为开发针对前列腺癌的有效治疗策略提供了新方向。
