转移性乳腺癌的个体化治疗策略探讨(医脉通)(转载)
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2014年8月1日～8月3日，第二届乳腺癌个体化治疗大会在北京成功召开。会议以“防治乳癌、量体裁衣”为主题，着眼于乳腺癌患者治疗的个体化及精确化发展，为乳腺癌相关基础领域和临床研究的学者和医生搭建了一个高水平的交流平台。会议期间，美国纪念斯隆D凯瑟林癌症中心的塞德曼（Andrew D.Seidman）教授围绕“转移性乳腺癌的个性化化疗策略DD科学与艺术”这一主题作了报告。广东省中医院肿瘤科杨小兵
何谓“科学与艺术的融合”？
Seidman教授在报告伊始即形象地指出，转移性乳腺癌的临床治疗有着“科学与艺术相融合”的特性。所谓“科学”即临床研究数据，所谓“艺术”则是在此基础上，针对肿瘤的生物学特性和侵袭性、患者既往的治疗情况以及自身的症状、合并症和偏好等，进行全面考量后展开的个体化选择。作为难以治愈的疾病之一，转移性乳腺癌患者常伴有全身系统性症状，因此在整个治疗期间，患者的生活质量值得特别关注。
对于雌激素受体（ER）/孕激素受体（PR）阴性或内分泌治疗失败ER/PR阳性乳腺癌患者，当前美国国立综合癌症网络（NCCN）乳腺癌临床实践指南均推荐化学药物治疗。早期针对晚期乳腺癌的荟萃分析显示，联合化疗较单药治疗的效果更佳。然而，Seidman教授指出该荟萃分析有些许不足，如患者例数和死亡例数较少，联合方案缺乏紫杉类药物，纳入研究仅涉及乳腺癌一线治疗等。实际上，转移性乳腺癌患者往往接受多线治疗，其治疗过程尤如一个由许多章节组成的故事一般跌宕起伏，贯穿始终的可以是各类单药方案，或是多种联合方案，或两者穿插进行。这就需要临床医生以科学为指导，为患者进行个体化的艺术选择。
解读科学数据，思索个体化治疗
在进行个体化选择前，首先要明确哪些患者适合联合治疗？研究表明，耐受性较好的年轻患者、有内脏转移症状、肿瘤进展迅速（如辅助化疗后无复发间期较短、既往单药化疗缺乏持续性疗效、瘤体呈现“体积”式快速增长）的患者可优先选择联合化疗。2008年一项临床研究表明，与紫杉醇单药相比，吉西他滨联合紫杉醇（GT）一线治疗转移性乳腺癌患者的总生存期（OS，18.6个月对15.8个月，P=0.04）和至疾病进展时间（TTP）均显著延长（6.14个月对3.98个月，P=0.0002），联合治疗组的客观缓解率（ORR，41.4%对26.2%，P=0.0002）亦更优。患者对两种治疗方案的耐受性总体良好，联合治疗组更多血液学毒性反应，但绝对例数并不多。
甄别疗效更佳、安全性更高的联合治疗方案可提高治疗指数并改善患者生活质量。2009年，陈（Chan）等在既往接受蒽环类治疗的晚期乳腺癌患者中比较了吉西他滨+多西他赛（GD）与卡培他滨+多西他赛（CD）两种联合方案的疗效差别。结果显示，两组ORR（均为32%）和PFS（8.05个月对7.98个月，P=0.121）无显著差异，CD组药物相关的停药率是GD组的2倍（27%对13%），两组3/4级血液学毒性反应相当，但手足综合征、腹泻、黏膜炎等非血液学毒性反应在CD组显著更高。研究提示，对于既往使用过蒽环类药物的晚期乳腺癌患者，GD方案与CD方案疗效相当，但前者耐受性更佳。
在此基础上，2010年Seidman教授开展的一项研究进一步评估了上述两药化疗后单药序贯治疗的疗效差异。晚期乳腺癌患者随机接受GD或CD诱导治疗，当进展后交叉至另一组接受吉西他滨（CD→G组）或卡培他滨单药治疗（GD→C组）。结果显示，在诱导治疗期，GD和CD两组TTP1无显著差异（9.3个月对8.9个月，P=0.387）；在后续交叉治疗期，GD→C和CD→G两组TTP2亦无显著差异（4.5个月对2.3个月，P=0.149）。探索性分析显示，与CD→G组相比，GD→C组诱导期+交叉期总TTP延长5.1个月（14.3个月对9.2个月，P=0.094）。无论是总体人群ORR（GD：34.8%对CD：40.8%，P=0.216）还是交叉治疗人群ORR（GD→C：15.3%对CD→G：7.1%，P=0.184），组间均无显著差异。两药化疗方案在此研究中显示的毒性和安全性也与既往研究一致。尽管GD组在诱导期的血液学毒性高于CD组，但两组3/4级粒细胞减少性发热的发生率相当。而CD组3/4级非血液学毒性更明显，更多患者发生手足综合征或黏膜炎，药物相关毒性所致停药率也更高（28.4%对18.0%，P=0.009）。
近期发表在《肿瘤学家》（Oncologist）杂志的一项汇总分析对前述两项研究的患者数据进行了汇总，进一步明确了GD和CD方案用于转移性乳腺癌的疗效差别，并探索了可能从不同方案中获益的亚组人群。结果显示，在总体人群中，GD方案和CD方案的OS[21.5个月对22个月，风险比（HR）=1.02，P=0.824]和无进展生存期（PFS，均为8.5个月，HR=1.15，P=0.79）无显著差异。在汇总交叉亚组人群中，与CD→G方案相比，GD→C方案有延长患者OS（25.5个月对23.5个月，HR=0.82，P=0.171）和TTP（8.3个月对6.5个月，HR=0.93，P=0.557）的趋势。
Seidman教授指出，由于卡培他滨的剂量与安全性相关，上述2010年研究中在单药序贯时通过卡培他滨减量减少了治疗相关不良事件的发生，因此对两项卡培他滨剂量不同的研究进行汇总性安全分析显得有些不合理。但研究仍为临床提供了一些安全性参考，如在2010年研究中，CD组药物毒性所致停药率显著高于GD组（28.4%对18.0%，P=0.009），该结果与Chan进行的研究（27%对13%）一致，这提示接受CD方案患者毒性相关停药比例显著高于GD方案。该汇总分析证实，无论是在总体人群中、交叉人群中还是在所有受试亚组人群中，GD方案与CD方案疗效相当，但CD方案的停药率更高。患者美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）评分、ER状态、既往辅助紫杉醇治疗以及病灶转移数量，与总体人群OS和PFS改善相关。因此，对于临床医生来说，为提高治疗依从性，除了关注疗效外，还应考虑患者对药物毒性是否耐受。
有关晚期乳腺癌维持治疗的探索
对于一线化疗结束后肿瘤缓解或疾病稳定的晚期乳腺癌患者，是继续维持化疗还是等待观察？维持化疗多久才足够？韩国学者对此进行了探索。研究中，324例既往未接受化疗的转移性乳腺癌患者接受6个周期紫杉醇+吉西他滨（PG）化疗获得完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）后，随机分组接受PG维持化疗或观察，直至疾病进展。6个周期PG治疗结束后，患者ORR达50%，疾病控制率（DCR：CR+PR+SD）达78.6%，最终有231例进入随机分组。数据显示，与等待观察相比，PG维持治疗显著延长患者PFS达3.7个月（7.5个月对3.8个月，P=0.026），提高6个月PFS率（59.7%对36.0%，P=0.00023），并延长中位OS（36.8个月对28.0个月，P=0.048，图）。亚组探索性分析表明，绝经前、≤50岁、治疗达CR或PR、内脏转移、激素受体阴性、≥2转移灶等亚组患者从PG维持治疗中获益更多。不出意料的是，维持治疗组不良事件高于观察组，但总体而言维持治疗耐受性良好且毒性可控，两组患者的生活质量（QOL）相当。
随着时间推移，接受化疗患者的相关症状逐渐得到缓解，但化疗相关的毒性反应同时也逐步加重。当毒性累计即将超过治疗获益时，需要临床医生及时干预。为减轻或至少维持现有症状，同时减少药物毒性反应，应适时停止联合化疗，转为单药治疗。当前为保证生活质量，联合治疗的患者在疾病获得缓解后，主要转为靶向单药的维持策略。未来，序贯接受耐受性更好的化疗药物或免疫治疗或许将成为一种治疗新趋势。作为一种细胞周期特异性抗肿瘤药，吉西他滨通过阻碍细胞内DNA复制、抑制DNA合成、增强胞内活性等发挥抗肿瘤作用，独特的作用机制使其可与其他药物联合而无交叉耐药。在临床实践中的实际例子表现为，PG化疗获得缓解的晚期乳腺癌患者后续如接受吉西他滨维持治疗，患者的一些毒性症状如脱发、乏力等得到明显缓解。
【小结】
Seidman教授在总结时指出，要改善转移性乳腺癌患者的化疗转归，为患者选择最佳治疗方案，需在科学数据基础上进行个性化艺术加工。作为临床医生，不仅要明确患者及其罹患肿瘤的基因学特性，还要深入了解不同药物的耐药机制和毒性反应，并制定相应的解决策略。此外，临床工作者还应积极开发更好的生物学标志物，以提高对患者治疗反应的预测。
