CD73在肿瘤中的研究进展

２０１０年８月第１７卷第２２期　研究进展　ＣＤ７３在肿瘤中的研究进展　石源源　，刘丽　，高程凤　，李清　（１．中国医科大学临床医学系七年制，辽宁沈阳　１１０００１；２．中国医科大学临床医学系五年制，辽宁沈阳１１０００１）　【摘要］ＣＤ７３是胞外一５，＿核苷酸酶（Ｅｃｔｏ一５　ｎｕｃｌｅｏｔｉｄａｓｅ，ｅＮＴ），通过糖基磷脂酰肌醇（ＧＰＩ）锚定于质膜的一种糖蛋白。　ＣＤ７３广泛分布在人体组织细胞表面。ＣＤ７３具有水解酶活性，又有非水解酶作用。研究发现，ＣＤ７３在多种肿瘤中过　表达。ＣＤ７３与肿瘤的发生发展密切相关。近来。利用ＣＤ７３单克隆抗体、小干扰ＲＮＡ技术、特异性抑制剂ＡＰＣＰ等　在动物实验的抗肿瘤治疗中取得了显著疗效，为抗肿瘤治疗提供了新的途径。　【关键词】ＣＤ７３；腺苷；肿瘤　【中图分类号】Ｒ７３０．２　【文献标识码】Ａ　【文章编号】１６７４—４７２１（２０１０）０８（ａ）一０１３—０２　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｏｎ　ｃ０ｒｒｅｌａｔｉ０ｎｓｈｉｐ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ＣＤ７３　ａｎｄ　ｔｕｍｏｒ　ＳＨＩ　Ｙｕａｎｙｕａｎ１，ＬＩＵＬｉ２，ＧＡ０　Ｃｈｅｎ￣ｅｎｆ，Ｌｌ　Ｑｉｎｆ　（１．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｍｅｄｉｃａｌ　ｏｆ　Ｓｅｖｅｎ　Ｙｅａｒ　Ｓｙｓｔｅｍ，Ｃｈｉｎａ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｌｉａｏｎｉｎｇ　Ｐｒｏｖｉｎｃｅ，Ｓｈｅｎｙａｎｇ　１　１０００１，　Ｃｈｉｎａ；２．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｍｅｄｉｃａｌ　ｏｆ　Ｆｉｖｅ　Ｙｅａｒ　Ｓｙｓｔｅｍ，Ｃｈｉｎａ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｌｉａｏｎｉｎｇ　Ｐｒｏｖｉｎｃｅ，Ｓｈｅｎｙａｎｇ　１　１０００１，Ｃｈｉｎａ）　【Ａｂｓｔｒａｃｔ］ＣＤ７３　ｉｓ　ａ　ｇｌｙｃｏｓｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ－ａｎｃｈｏｒｅｄ　ｃｅｌｌ－ｓｕｒｆａｃｅ　ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ．ＣＤ７３　ｉｓ　ｕｂｉｑｕｉｔｏｕｓｌｙ　ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｅｄ　ｉｎ　ｍａｎｙ　ｔｉｓｓｕｅ　ｃｅｌｌｓ．ＣＤ７３　ｈａｓ　ｂｏｔｈ　ｔｈｅ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｏｆ　ｈｙｄｒｏｌａｓｅ　ａｎｄ　ｎｏｎ－ｈｙｄｒｏｌａｓｅ．ＣＤ７３　ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄ　ｏｎ　ｔｕｍｏｒ　ｃｅｌｌｓ　ｈａｓ　ｂｅｅｎ　ｒｅｐｏｒｔｅｄ　ｉｎ　ｓｏｍｅ　ｔｙｐｅｓ　ｏｆ　ｃａｎｃｅｒ．Ｍａｎｙ　ｓｔｕｄｉｅｓ　ｓｈｏｗ　ｔｈａｔ　ｔｕｍｏｒ－ｄｅｒｉｖｅｄ　ＣＤ７３　ｉｓ　ｃｌｏｓｅｌｙ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｆ　ｔｕｍｏｒ．Ｒｅｃｅｎｔｌｏｙ，ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　ｔａｒｇｅｔ　ｏｆ　ＣＤ７３　ｂｙ　ｕｓｉｎｇ　ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ　ａｎｔｉｂｏｄｙ，ｓｍＭ１　ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ　ＲＮＡ　ａｎｄ　ｓｐｅｃｉｆｉｃ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ＡＰＣＰ　ｈａｓ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ　ｅｆｆｅｃｔ　ｏｎ　ｔｕｍｏｒ　ｔｈｅｒａｐｉｅｓ．Ｔｈｅｓｅ　ｗｉｌｌ　ｐｒｏｖｉｄｅ　ｎｅｗ　ｗａｙｓ　ｆｏｒ　ａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒ　ｔｈｅｒａｐｙ．　【Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ］ＣＤ７３；Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ；Ｔｕｍｏｒ　１９３４年５　核苷酸酶（５＂－ＮＴ）的活性首次在动物心脏和　２　ＣＤ７３生物功能　骨骼肌中被描述。目前发现，人体内有７种５：－ＮＴ，其中５种　位于细胞质中，１种位于线粒体基质，１种附着在质膜外：附　ＣＤ７３广泛表达于人体内皮细胞、淋巴细胞等组织细胞　表面。ＣＤ７３具有胞外核苷酸酶活性，水解ＡＭＰ产生腺苷。腺　着在质膜外的简称为ｅＮＴ。在１９８５年第四届。国际人类白细　胞分化抗原会议中ｅＮＴ被正式命名为ＣＤ７３。ＣＤ７３广泛表　达于人体多种组织细胞表面。近来，研究发现ＣＤ７３在多种　肿瘤中高表达。大量研究证实ＣＤ７３与肿瘤的发生发展密切　相关。下面对ＣＤ７３在肿瘤中的研究进展作一综述。　１　ＣＤ７３的绫构　苷与受体结合可促进血管新生、预防组织缺血再灌注损伤、　抑制炎症和免疫反应。最近发现腺苷能够抑制人类血管内皮　细胞的前炎症反应嘲。ＣＤ７３可因内源性磷脂酶Ｃ水解ＧＰＩ而　从质膜表面脱落，进而腺苷生成降低。ＣＤ７３还具有非水解酶　活性，参与细胞的黏附和信号转导。研究发现ＣＤ７３能通过　ＣＤ３ＪＴＣＬ复合物，参与Ｔ细胞的激活圈。　３　ＣＤ７３与肿瘤发生发展的关系　编码人ＣＤ７３的基因位于染色体６ｑ１４一ｑ２１。ＣＤ７３的进　化相当保守，人ＣＤ７３的ｅＤＮＡ序列与鼠的ｅＤＮＡ序列有８６％　的同源性。ＣＤ７３基因由５７　ｋｂｐ组成，编码区长ｌ　７２５　ｂｐ。　研究表明，ＣＤ７３在肿瘤的生长、凋亡、侵袭和转移中发　挥重要作用。Ｓｔａｇｇ　Ｊ等　发现ＣＤ７３的活性在恶性程度较高　ＣＤ７３基因组启动子区序列中Ｇ＋Ｃ的比例较高，其中有许多　的膀胱癌细胞中显著增高，证实嘌呤信号途径促进膀胱肿瘤的　形成。Ｚｈｉ　Ｘ等阎通过体内外检测观察到，转染了ＣＤ７３ｓｉＲＮＡ　的恶性乳腺癌细胞的生长和转移能力被显著抑制，表明ＣＤ７３　转录因　子的结合位点，包括１个ｃＡＭＰ反应元件（ＣＲＥ１、５个　Ｓｐ一１结合位点、２个Ａｐ一２结合位点、１个缺氧反应元件　（ＨＲＥ：）、１个ＴＣＦ／ＬＥＦ结合位点【１】。在启动子上游区域有３个　ＧＡＴＡ盒、２个ＭｙｏＤ位点、ＩｇＨ及ＮＦ—ｋｂ结合位点，还有３个　Ｃ—ＥＢＰ位点。　人ＣＤ７３前体蛋白，由５７４个氨基酸残基组成。ＣＤ７３分　子Ｎ末端第１～２６位氨基酸残基及Ｃ末端第５５０　５７４位氨　基酸残基被剪切后，第２７～５４９位氨基酸残基序列即为成熟　在体内外能促进肿瘤细胞的生长。同时Ｗａｎｇ　Ｌ等［６１证实ＣＤ７３　还能通过腺苷促进乳腺癌细胞的侵袭和迁移。最近，研究发　现ＣＤ７３表达上调的白血病Ｔ淋巴细胞能特异性地抑制　ＴＲＡＩＬ诱导的凋亡，并诱导细胞产生多药耐药。从而促进肿　瘤细胞的生存田。　４调控肿瘤ＣＤ７３表达的机制　ＣＤ７３，形成１个分子量约为７０　ＫＤ亚单位，由两个亚单位构　成具有生物活性的同二聚体。成熟ＣＤ７３中包括５个Ｎ一连　接糖化位点；Ｃ端氨基酸序列是ＧＰＩ锚定序列，其中第５２３位　丝氨酸作为锚定位点，通过ＧＰＩ锚定在细胞外膜。　研究发现肿瘤细胞ＣＤ７３的高表达与ＨＩＦ、Ｗｎｔ／１３一　ｃａｔｅｎｉｎ信号异常、ＩＦＮ一　、腺苷和ＥＲ有关。肿瘤组织内普遍　缺氧，缺氧条件可诱导肿瘤细胞内ＨＩＦ二聚体产生，该二聚　体与ＣＤ７３基因启动子中ＨＲＥ结合，促进ＣＤ７３基因的转　ＣＨＩＮＡ　ＭＯＤＥＲＮ　ＭＥＤＩＣＩＮＥ中国当代医药１３　研究进展　录　１。有研究发现Ｗｎｔ信号中的８一ｃａｔｅｎｉｎ可以通过转录因子　ＴＣＦ—１．作用于ＣＤ７３基因的ＴＣＦ／ＬＥＦ结合位点，强烈增加　ＣＤ７３启动子的活性，促进基因转录　。研究发现ＩＦＮ—　能促　进膀胱癌细胞ＣＤ７３基因的表达，进一步研究显示ＩＦＮ一０【是　通过间接地诱导其他调控介质来促进ＣＤ７３基因转录｝ｌｏｌ。也　２０１０年８月第１７卷第２２期　（ＣＤ７３）ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｂｙ　ｈｙｐｏｘｉａ—ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ　ｆａｃｔｏｒ—ｌ　ｍｅｄｉａｔｅｓ　ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ　ｃｈａｎｇｅｓ　ｉｎ　ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｅｐｉｔｈｅｌｉａ［Ｊ］．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｉｎｖｅｓｔ，２００２，１　１０（７）：９９３—１００２．　ｆ２ｊ　Ｇｒ￣ｎｅｗａｌｄ　１１（，Ｒｉｄｌｅｙ　ＡＪ．ＣＤ７３　ｒｅｐｒｅｓｓｅｓ　ｐｒｏ—ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｉｎｆｌａｍｍ（Ｌａｎｄ），２０１０，７（１）：１０．　【３］Ｌｉｎｄｅｎ　Ｊ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ａｐｐｒｏａｃｈ　ｔｏ　ａｄｅｎｏｓｉｎｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ　ｏｆ　ｔｉｓｓｕｅ　ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ａｎｎｕ　Ｒｅｖ　Ｐｈａｎｎａｃｏｌ　Ｔｏｘｉｃｏｌ，２００１，４１：　７７５—７８７．　有研究发现．腺苷通过激活瘤细胞表面腺苷受体，使细胞内　ｃＡＭＰ增加．ｃＡＭＰ通过ＣＲＥ结合蛋白与ＣＤ７３基因中的　ＣＲＥ结合．从而正反馈性调节ＣＤ７３基因的转录Ⅲ。还发现，　雌二醇能够通过ＥＲ下调ＣＤ７３基因表达。研究证实，ＥＲ是　通过ＣＤ７３基因启动子中的Ｓｐ—ｌ和Ａｐ一２结合位点间接下　调ＣＤ７３基因表达…】。　５以ＣＤ７３为靶点的抗肿瘤治疗作用及其机制　『４　Ｓｔ４１ａｇｇ　Ｊ’Ｄｉｖｉｓｅｋｅｒａ　Ｕ，ＭｅＬａｕｇｈｌｉｎ　Ｎ，ｅｔ　ａ１．Ａｎｔｉ—ＣＤ７３　ａｎｔｉｂｏｄｙ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｉｎｈｉｂｉｔｓ　ｂｒｅａｓｔ　ｔｕｍｏｒ　ｇｒｏｗｔｈ　ａｎｄ　ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ［Ｊ１．ＰＮＡＳ，２０１０，１０７（４）：１　５４７—　１５５２．　ｆ５１　Ｚｈｉ　Ｘ，Ｃｈｅｎ　Ｓ，Ｚｈｏｎ　Ｐ＇ｅｔ　ａ１．ＲＮＡ　ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ　ｏｆ　ｅｃｔｏ一５＂－ｎｕｃｌｅｏｔｉｄａｓｅ　（ＣＤ７３）ｉｎｈｉｂｉｔｓ　ｈｕｍａｎ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ａｎｄ　ｉｎｖａｓｉｏｎ［Ｊ１．Ｃｌｉｎ　Ｅｘｐ　Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ，２００７，２４（６）：４３９－４４８．　【６１６　Ｗａｎｇ　Ｌ　Ｚｈｏｕ　Ｘ，Ｚｈｏｕ　Ｔ，ｅｔ　ａ１．Ｅｃｔｏ一５＂－ｎｕｃｌｅｏｔｉｄａｓｅ　ｐｒｏｍｏｔｅｓ　ｉｎｖａｓｉｏｎ，　ｍｉｇｒａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ａｄｈｅｎｓｉｏｎ　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ　Ｓｔａｇｇ　Ｊ等［４１在小鼠模型中，用ＣＤ７３单克隆抗体成功阻　断乳腺癌细胞ＣＤ７３功能，发现癌细胞的初始生长和自发的　肺转移被显著抑制。Ｚｈｉ　Ｘ等Ｉｓ１构建ＣＤ７３ｓｉＲＮＡ表达载体．转　染人乳腺癌细胞，使细胞ＣＤ７３功能缺失，发现细胞与基质　的黏附能力、生长和侵袭能力显著降低，这为乳腺癌的治疗　提供了一个新思路。另外，利用ＡＰＣＰ也能成功地抑制乳腺　癌细胞的ＣＤ７３　１６］。可见，利用ＣＤ７３单克隆抗体、小干扰ＲＮＡ　技术、ＡＰＣＰ在动物实验中对肿瘤细胞生长和转移的抑制已　取得了显著疗效。这为抗肿瘤治疗提供了新途径。　６总结　Ｃｌｉｎ　Ｏｎｃｏｌ，２００８，１３４（３）：３６５－３７２．　【７】Ｍｉｋｈａｉｌｏｖ　Ａ，Ｓｏｋｏｌｏｖｓｋａｙａ　Ａ，Ｙｅｇｕｔｋｉｎ　ＧＧ．ｅｔ　ａ１．ＣＤ７３　ｐａｔｉｃｉｐａｔｅｓ　ｉｎ　ｃｅｌｌｕｌａｒ　ｍｕｈｉｒｅｓｉｓｔａｎｅｅ　ｐｒｏｇｒａｍ　ａｎｄ　ｐｒｏｔｅｔｓ　ａｇａｉｎｓｔ　ＴＲＡＩｌ　一ｉｎｄｕｃｅｄ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００８，１８１（１）：４６４—４７５．　【８］Ｔｈｏｍｐｓｏｎ　ＬＦ，Ｅｈｚｓｃｈｉｇ　ＨＫ，Ｉｂｌａ　ＪＣ，ｅｔ　ａ１．Ｃｒｕｃｉｌ　ｒｏｌａｅ　ｆｏｒ　ｅｃｔｏ一５　一ＩｌＵ－　ｃｌｅｏｔｉｄａｓｅ（ＣＤ７３）ｉｎ　ｖａｓｃｕｌａｒ　ｌｅａｋａｇｅ　ｄｕｒｉｎｇ　ｈｙｐｏｘｉａ［Ｊｌ－Ｊ　Ｅｘｐ　Ｍｅｄ，　２００４，２００（１　１）：１３９５—１４０５．　【９】Ｓｐｙｃｈａｌａ　Ｊ，Ｋｉｔａｊｅｗｓｋｉ　Ｊ．Ｗｎｔ　ａｎｄ　ｂｅｔａ－ｃａｔｅｎｉｎ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｔａｒｇｅｔ　ｔｈｅ　ｅｘ・　ｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｅｃｔｏ－５　－ｎｕｃｌｅｏｔｉｄａｓｅ　ａｎｄ　ｉｎｃｒｅａｓｅ　ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕａｒ　ａｄｅｎｏｓｉｎｅ　大量研究证实ＣＤ７３促进肿瘤的发生发展过程。近来，　靶向ＣＤ７３的抗肿瘤治疗与其他抗肿瘤治疗相结合在抗肿　ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ　．Ｅｘｐ　Ｃｅｌｌ　Ｒｅｓ，２００４，２９６（２）：９９—１０８．　ｆ１　ｏ】Ｎｉｅｍｅｌｉｉ　Ｊ，Ｈｅｎｔｔｉｎｅｎ　Ｔ，Ｙｅｇｕｔｋｉｎ　ＧＧ，ｅｔ　ａ１．ＩＦＮ－ａｌｐｈａ　ｉｎｄｕｃｅｄ　ａｄｅｎｏ—　ｓｉｎｅ　ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ：ｆｌ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｂｙ　ＣＤ７３　瘤治疗中受至ＩＪ厂泛的关注。但靶向ＣＤ７３治疗对正常组织也　会产生损害，发现抑制小鼠ＣＤ７３基因表达会引起多个器官　脉管处漏液旧，因而特异性高的靶向ＣＤ７３的抗肿瘤治疗方　案有待进一步研究。　（ｅｃｔｏ一５　－ｎｕｅｌｅｏｔｉｄａｓｅ）ｕｐ－ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ　Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００４，１７２（３）：１６４６一　ｌ６５３．　【ｌ１］Ｓｐｙｃｈａｌａ　Ｊ，Ｌａｚａｒｏｗｓｋｉ　Ｅ，Ｏｓｔａｐｋｏｗｉｅｚ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ｒｏｌｅ　ｏｆ　Ｅｓｔｒｏｇｅｎ　Ｒｅ．　ｃｅｐｔｏｒ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｅｃｔｏ一５　－Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄａｓｅ　ａｎｄ　Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ　ｉｎ　【参考文献】　［１】Ｓｙｎｎｅｓｔｖｅｄｔ　Ｋ，Ｆｕｒｕｔａ　ＧＴ，Ｃｏｍｅｒｆｏｒｄ　ＫＭ，ｅｔ　ａ１．Ｅｃｔｏ一５Ｌｎｕｅｌｅｏｔｉｄａｓｅ　Ｂｒｅａｓｔ　Ｃａｎｃｅｒ［Ｊ】．Ｃｌｉｎ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２００４，１０（２）：７０８－７ｌ７．　（收稿日期：２０１０—０５—２４）　１４中国当代医药ＣＨＩＮＡ　ＭＯＤＥＲＮ　ＭＥＤＩＣＩＮＥ