4-色满酮曼尼希碱类化合物的合成及其抗血小板聚集活性

第４０卷第２期　２０１０年４月　精细化工中间体　ＦＩＮＥ　ＣＨＥＭｌＣＡＬ　ＩＮＴＥＲＭＥＤＩＡＴＥＳ　Ｖｏ１．４０　Ｎｏ．２　ＡＰＩＵＬ　２０１０　４一色满酮曼尼希碱类化合物的合成及其抗血小板聚集活性　胡春，邱志远，王永永。肖高铿。宋丽焱，庞雁　（沈阳药科大学制药工程学院，辽宁沈阳１１００１６）　摘要：４一色满酮类化合物具有广泛的生物活性。为了考察４一色满酮类化合物的抗血小板聚集活性构效关　系，笔者设计合成了ｌ０种４一色满酮Ｍａｎｎｉｃｈ碱类化合物，其组成和结构经熔点、红外光谱和核磁共振氢谱　确证，其中６个（　ｄ一　ｇ，　ｓｊ）目标化合物均未见文献报道。采用Ｂｏｒｎ＇ｓ比浊法对目标化合物进行了抗血小板　聚集活性的体外筛选，实验结果表明，目标化合物对二磷酸腺苷（ＡＤＰ）诱导的家兔血小板聚集均具有显著的　体外抑制活性。　关键词：４一色满酮；衍生物；合成；抗血小板聚集　中图分类号：Ｒ９１４．５　文献标志码：Ａ　文章编号：１００９～９２１２（２０１０）０２—００１８—０４　Ｓｔｕｄｙ　ｏｎ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ａｎｄ　Ａｎｔｉ－－ｐｌａｔｅｌｅｔ　Ａｇｇｒｅｇａｔｉｖｅ　Ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｍａｎｎｉｃｈ　Ｂａｓｅ　Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ　ｏｆ　４－－　Ｃｈｒｏｍａｎｏｎｅｓ　ＨＵＣｈｕｎ，ＱＩＵＺｈｉ－－ｙｕ￣，ＷＡＮＧ　Ｙｏｎｇ－ｙｏｎｇ，ｘＩＡ０　Ｇａｏ—ｋｅｎｇ，ｓｏＮＧＬｉ－－ｙａｎ，ＰＡＮＧ　Ｙａｎ　（Ｓｃｈｏｏｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｓｈｅｎｙａｎｇ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈｅｎｙａｎｇ　ｌ１００１６，Ｃｈｉｎａ）　Ａｂｓｔｒａｃｔ：４－Ｃｈｒｏｍａｎｏｎｅｓ　ａｒｅ　ｋｎｏｗｎ　ｔｏ　ｅｘｈｉｂｉｔ　ａ　ｗｉｄｅ　ｒａｎｇｅ　ｏｆ　ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ．Ｉｎ　ｏｒｄｅｒ　ｔｏ　ｓｔｕｄｙ　ｔｈｅ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ—ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ　ｏｆ　ａｎｔｉ—ｐｌａｔｅｌｅｔ　ａｇｇｒｅｇａｔｉｖｅ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｏｆ　４－ｃｈｒｏｍａｎｏｎｅ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，Ｔｅｎ　Ｍａｎｎｉｃｈ　．ｂａｓｅｓ　ｏｆ　４一ｃｈｒｏｍａｎｏｎｅ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ　ｗｅｒｅ　ｄｅｓｉｇｎｅｄ，ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ　ａｎｄ　ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ，ａｍｏｎｇ　ｗｈｉｃｈ　ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　（５＿ｄ￣Ｓｇ，５ｉ一　）ｗｅｒｅ　ｒｅｐｏｒｔｅｄ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｆｉｓｔｒ　ｔｉｍｅ．ｒｎｌｅ　ａｎｔｉ－ｐｌａｔｅｌｅｔ　ａｇｇｒｅｇａｔｉｖｅ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｔｒｇｅｔａ　ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　ｗａｓ　ｔｅｓｔｅｄ　ｕｓｉｎｇ　Ｂｏｒｅ＇ｓ　ｍｅｔｈｏｄ．Ｒｅｓｕｈｓ　ｒｅｖｅａｌｅｄ　ｔｈａｔ　ａｌｌ　ｔｈｅ　ｔｒｇｅｔａ　ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　ｓｈｏｗｅｄ　ｇｏｏｄ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ　ａｇａｉｎｓｔ　ｒａｂｂｉｔ　ｐｌａｔｅｌｅｔ　ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ　ｉｎｄｕｃｅｄ　ｂｙ　ＡＤＰ　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ．　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：４－ｃｈｒｏｍａｎｏｎｅ；ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ；ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；ａｎｔｉ－ｐｌａｔｅｌｅｔ　ａｇｇｒｅｇａｔｉｖｅ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　Ｃ　１前言　剂，笔者选择４一色满酮为基本母核，以酚为原料，　严重威胁人类生命健康的心脑血管疾病多数与　血栓形成和血栓栓塞有着密切的联系．而血小板聚　合成了一系列４一色满酮Ｍａｎｎｉｃｈ碱类化合物，并　进行了抗血小板聚集活性研究。　２实验部分　２．１合成路线　集在血栓形成中起着先导而关键的作用。４一色满　酮类化合物不但具有显著的抗炎、抗变态反应和抗　癌等生物活性，而且还具有很强的血小板聚集抑制　活性，对二磷酸腺苷（ＡＤＰ）、花生四烯酸（ＡＡ）、　目标化合物的合成路线如下。　ｘ　×－血小板活化因子（ＰＡＦ）和胶原（ｃｏｌｌａｇｅｎ）引起的血　ｘ　小板聚集均有抑制作用［１－３］。由于对４一色满酮类化　Ｑ／　兰　２　ＨＣＩ　合物抗血小板聚集活性构效关系的研究较少，为深　入探讨４一色满酮类化合物抗血小板聚集活性的构　效关系，以期寻找药理活性更强的血小板聚集抑制　曩￣ｓｊ　０ｔＣｌｔＯ）ｎ，ＮＨＲ２，ｔｔＣＩ　△　Ｘ　基金项目：国家自然科学基金资助项目（２０４７２０５３）。　作者简介：胡春（１９６４一），男，江苏沭阳人，教授，博士，博士生导师，从事新药设计与合成研究。（Ｅ—ｍａｉｌ：ｃｈｕｎｈｕ１９９９＠１６３．ｃｏｒｎ）　收稿日期：２０１０－０２—１５　第２期　胡春，等：４一色满酮曼尼希碱类化合物的合成及其抗￣ｔｔＪ，板聚集活性　１９　４ａ：Ｘ　Ｈ　５ａ：Ｘ　Ｈ，ＮＲ２＝ＮＭｅ２　３ｓ：Ｘ＝６－Ｃ１，ＮＲ２＝　碎冰和５０　ｍＬ氯仿，分出氯仿层，再用氯仿　４ｂ：Ｘ＝６一Ｂｒ／—、　一，　４ｃ：Ｘ＝６・ＣＩ：Ｘ＝Ｈ，ＮＲ２＝　、－＿＿／　ｐ　。　（５０　ｍＬｘ２）萃取水层，合并氯仿层，先后用１０％　碳酸氢钠水溶液和水洗涤，无水硫酸镁干燥后，除　４ｄ：ｘ　－Ｍｅ　Ｓｃ：Ｘ　Ｈ，ＮＲ２　厂＿＿＼　：ｘ＝６一Ｍｅ￣ＮＲ２＝　／－－　ｘ　去氯仿，得到４一色满酮（４ａ）淡黄色液体，收率：　—＿／　ｐ　４ｅ：Ｘ＝７－Ｍｅ／—－＼　５　ｒ，ＮＲ２　５ｉ：Ｘ＝７－　＝４ｆ、　／　ｏ　８１．４％。ｂ．ｐ．１５８～１６１￣Ｃ／６．６７　ｋＰａ（文献［　值：１６０￣Ｃ　：Ｘ＝８－Ｍｅ　一／．、　ｒ’ＮＲ２　ｊＳ：Ｘ＝８－　一ＮＲ　ｏ　／６．６７　ｋＰａ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｖ／ｃｍ－ｑ：１　６９０，１　６０４，１　５７８，１　４７９，１　４０３，ｌ　２９９，１　０３９，７６５。　２．２仪器和试剂　采用同法合成了６一溴一４一色满酮（４ｂ）、６一氯一　仪器：Ｂｒｕｋｅｒ　ＩＦＳ　５５红外光谱仪（德国Ｂｒｕｋｅｒ　４一色满酮（４ｃ）、６一甲基一４一色满酮（　）、７一甲基一　公司）、Ｂｒｕｋｅｒ　ＡＲＸ一３００核磁共振仪（德国Ｂｒｕｋｅｒ　４一色满酮（４ｅ）、８一甲基一４一色满酮（４ｆ）。　公司）。固体样品用溴化钾压片，液体样品用涂膜　６一溴一４一色满酮（４ｂ）：白色固体，收率：　法测定。熔点用毛细管法测定、沸点用蒸馏法测定　５７．２％。ｍ．Ｐ．７３．０～７５．Ｏ￣Ｃ（文献［　值：７６．０～７９．Ｏｑｃ）。　（温度均未校正）。　ＩＲ（ＫＢｒ，ｖ／ｃｍ　）：２　８９６，１　６７７，１　５９９，１　５６５，　试剂：所用试剂除有特殊说明外均为ＡＲ或　１　４７２，１　４１８，１　２８１，１　０２９，９００，８７４，８２４；　ＣＰ。未经进一步纯化。　Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３），８：２．７９（２Ｈ，ｔ），４．５２（２Ｈ，ｔ），　２－３　４一色满酮类化合物的合成［以４一色满酮（４ａ）　６．８７（１Ｈ，ｄ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ），７．９９（１Ｈ，ｄ）。　为例］　６一氯一４一色满酮（４ｃ　＿）：白色固体，收率：　６９％　。将０．３　ｇ（０．０１３　ｍｏ１）钠切碎置于２５０ｍＬ圆底　ｍ．ｐ．１０４～１０６￣Ｃ（文献口　值：１０６￣Ｃ）。ＩＲ（ＫＢｒ，ｖ／ｃｍ－　）：　烧瓶中，加入３７．６　ｇ（０．２００　ｔｏｏ１）苯酚，４０　ｍＬ　２　９６０，２　８９９，１　６７８，１　６００，　１　５７０，１　４８０，　（０．６１８　ｍｏ１）丙烯腈，将圆底烧瓶置于９５～１００℃油　１　４２８，１　２７８，１　０３１，９０８，８７３，８３２，７４６；‘Ｈ　浴中，安上回流冷凝管，加热搅拌１２　ｈ。反应停　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３），６：２．８１（２Ｈ，ｔ），４．５３（２Ｈ，ｔ），６．９４　止，充分冷却转移至分液漏斗中，加入１２０　ｍＬ氯　（１Ｈ，ｄ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ），７．８４（１Ｈ，ｄ）。　仿和８０ｍＬ　１０％氢氧化钠水溶液，振摇后，分去水　６一甲基一４一色满酮（４ｄ）：淡黄色液体，收率：　层。氯仿层用水（２０　ｍＬｘ３）洗涤，无水硫酸镁干　３８．４％。ｂ．ｐ．１６４～１６７￣Ｃ／４．Ｏ０　ｋＰａ（文献［　值：１６０～　燥过夜，减压蒸馏，得到３一苯氧基丙腈，收率：　１６２￣Ｃ／３．７３　ｋＰａ）。　６０．０％。ｂ．ｐ．２０２～２０４￣Ｅ／４．８０　ｋＰａ（文献［　值：１５８￣Ｃ　７一甲基一４一色满酮（４ｅ）：淡黄色液体，收率：　／２．６７　ｋＰａ）。　３２．５％。ｂ．ｐ．１４４　１４６￣Ｃ／２．７３　ｋＰａ（文献　值：１３８￣Ｃ／　将１５　ｇ（０．１０２　ｍｏ１）３一苯氧基丙腈置于２５０　ｍＬ　１．７３　ｋＰａ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｖ／ｃｍ￣）：２９７９，２９２６，１　６９４，　圆底烧瓶中，加人１５０　ｍＬ浓盐酸，安上回流冷凝　１　６１７，１　５７４，１　４７５，ｌ　２９０，１　３８１，９０５，８６７，　装置，加热回流４　ｈ。冷却加入１００　ｍＬ水，析出　８１７。　大量晶体，抽滤，用水洗涤，将得到的白色晶体溶　８一甲基一４一色满酮（４ｆ）：淡黄色液体，收率：　于等物质的量的１０％氢氧化钠水溶液中使晶体全　２５．４％。ｂ．ｐ．１５８　１６２￣Ｃ／４．２７　ｋＰａ（文献［　］值：１２５～　部溶解，加入氯仿（２０　ｍＬｘ２）萃取以除去未反应的　１３０℃／１．２０　ｋＰａ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｖ／ｃｍ　）：２　９１４，　３一苯氧基丙腈及部分水解产物３一苯氧基丙酰胺，　１　６９３，１　４８０，１　３８０，１　２９３，１　０３４，７８８，７４７。　水层用１８％（ｖ／ｖ）盐酸酸化，即得到３一（苯氧基）丙　２．４　４一色满酮Ｍａｎｎｉｃｈ碱类化合物的合成　酸白色晶体，收率：８０．９％，Ｉｎ．Ｐ．９６～９７￣Ｃ（文献…　实验通法：将０．０５　ｍｏｌ　４一色满酮类化合物，　值：９６—９７℃）。　０．０５　ｍｏｌ脂肪胺盐酸盐与３０　ｍＬ无水甲醇混合，用　将４８　ｇ（０．３３８　ｍｏ１）五氧化二磷，２０　ｍＬ　氯化氢饱和甲醇溶液调节ｐＨ＝２，再加入０．１０　ｍｏｌ　（０．２９２　ｍｏ１）磷酸缓慢混合，置于２５０　ｍＬ锥形瓶　多聚甲醛，加热回流１２　ｈ，冷却后析出固体，抽　中，在搅拌下油浴加热至五氧化二磷全部溶解，冷　滤，用乙醇洗涤，得到白色固体，用无水乙醇重结　却后，将６．７　ｇ（０．０４０ｍｏ１）３一苯氧基丙酸倒人，搅　晶．得到４一色满酮Ｍａｎｎｉｃｈ碱类化合物盐酸盐白　拌均匀，在室温下放置２４ｈ（不时搅拌），加人１２０　ｇ　色固体．经ＴＬＣ检测为单一斑点。　精细化工中间体　第４ｏ卷　３一（－－甲胺甲基）一４一色满酮盐酸盐（　）：收率　２７．７％。ｍ．Ｐ．１５８～１５９￣Ｃ（文献　值：１６０￣１６２℃）；ＩＲ　（ＫＢｒ，ｖ／ｅｒａ－１）：３４５２，２９８４，２８９９，２８５２，２６８７，　２　４７６，１　６８４，１　６０７，ｌ　５７８，１　４７７，１　２２５，　１　０３２，７５３。　（ＫＢｒ，ｖ／ｃｍ一）：３　４２８，２　９２４，２　８６５，２　６８９，　２　６０６，２　４８２，１　６８４，１　６１７，１　５８４，１　４９６，　１　２２０，１　０２９，８９６，８６８，８２３，７４１；　Ｈ　ＮＭｔｌ　（Ｄ２０），　：２．２７（３Ｈ，ｓ），３．２５（１Ｈ，ｍ），３．４０－３．５３　（５Ｈ，ｍ），３．６３～３．６８（２Ｈ，ｍ），３．９９（４Ｈ，ｍ），４．３２　（１Ｈ，ｍ），４．６１（１Ｈ，ｉｎ），６．９５（１Ｈ，ｄ），７．４６（１Ｈ，　ｄ），７．６２（１Ｈ，ｄ）。　３一（４一吗啉甲基）一４一色满酮盐酸盐（　）：收率　７７．１％。ｍ。ｐ．１６８．５～１７０５￣Ｃ（文献［　］值：１６９～１７１ｏＣ）；　ＩＲ（ＫＢｒ，ｖ／ｅｍ一　）：３　４５２，２　９８４，２　８９９，２　８５２，　２　６８７，２　４７６，１　６８４，１　６０７，１　５７８，１　４７７，　６一甲基一３一（４一哌啶甲基）一４一色满酮盐酸盐　（５ｈ）：收率：４６．７％。ｍ．Ｐ。１６２～１６４℃（文献［　值：　１　２２５，ｌ　０３２，７５３。　３一（１一哌啶甲基）一４一色满酮盐酸盐（　ｃ）：收率　２９．９％。ｍ．Ｐ．１５８．５～１６０．５℃（文献　值：１６２－１６４％）。　ＩＲ（ＫＢｒ，ｖ／ｅｍ　）：３　３６２，２　９３４，２　８６４，２　６１５，　２　５２９，１　６９０，１　６１０，１　５７９，１　４７８，１　２２１，　１　０３２，７５４。　６一溴一３一（４一吗啉甲基）一４一色满酮盐酸盐　（５ｄ）：收率：８５．４％。ｍ．Ｐ．１７５．０～１７７．０℃；ＩＲ（ＫＢｒ，　ｖ／ｅｍ　）：３　３９５，３　０８７，２　８５５，１　６７３，１　６００，　１　４７３，１　３０１，１　２１０，１　０２１，８９５，８２６，５９０；　Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３），　：３．０２（３Ｈ，ｍ），３．５０（２Ｈ，ｍ），　３．７５（１Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｍ），４．２２－４．３５（３Ｈ，ｍ），　５．１９（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ），７．９６（１Ｈ，ｓ），１２．３４　（１Ｈ，Ｓ）。　６一溴一３一（１一四氢吡咯甲基）一４一色满酮盐酸盐　（５ｅ）：收率：２６．９％，ｍ．Ｐ．１５６．０～１５７．Ｏ￣Ｃ。ＩＲ　（ＫＢｒ，ｖ／ｅｍ　）：３　３８５，２　８５５，２　６８７，２　６１５，　２　４８６，１　６９６，１　６０１，ｌ　５７３，１　４７８，１　２２１，　１　０１９，８９０，８１６，７６７；　ｔｔ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６），６：　１．９３（４Ｈ，ｍ），２．９８（４Ｈ，ｍ），２．９８～３．０７（２Ｈ，ｍ），　３．２２（１Ｈ，ｍ），３．６０（４Ｈ，ｍ），４．４３（２Ｈ，ｄｄ），５．０５　（２Ｈ，ｄｄ），７．０８（１Ｈ，ｄ），７．７６（１Ｈ，ｄ），７．８３（１Ｈ，ｓ），　１０．９４（１Ｈ，ｓ）。　６一氯一３一（４一吗啉甲基）一４一色满酮盐酸盐　（　）：收率：ｓｔ　　７８　．６％。　ｍ　Ｐ　１７０　０　．．　．～ｌ７２．　Ｏ￣Ｃ　。ＩＲ　（ＫＢｒ，ｖ／ｃｍ　）：３４５８，２９５７，２９３４，２８６３，２６８７，　２　５９４，２　４８６，１　６８９，１　６０５，１　５７５，１　４７９，１　２３１，　ｌ　０２１，８９７，８６３，８３６；　Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６），６：　３．０８（２Ｈ，ｍ），３．２４（１Ｈ，ｍ），３．６２（４ｒｉ，ｍ），３．９２　（４Ｈ，ｍ），４．４４（１Ｈ，ｍ），５．０５（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，　ｄ），７．６５（１Ｈ，ｄ），７．７２（１Ｈ，ｓ），１１．３２（１Ｈ，ｓ）。　６一甲基一３一（４一吗啉甲基）一４一色满酮盐酸盐　（５ｇ）：收率：６４．２％。ｍ．Ｐ．１５４．０　Ｎ１５６．Ｏ￣Ｃ。ＩＲ　１５９～１６０￣Ｃ）。ＩＲ（ＫＢｒ，ｖ／ｅｍ　）：３　３８０，２　９４７，　２　８６４，２　６１４，２　５２３，１　６８９，１　６１８，１　５８０，１　４９６，　１　２２５，１　０１８，９０３，８７６，８１６，７４２。　７一甲基一３一（４一吗啉甲基）一４一色满酮盐酸盐　（５ｉ）：收率：７９．９％。ｍ．Ｐ．１７５．０－１７６．Ｏ￣Ｃ。ＩＲ（ＫＢｒ，　ｖ／ｅｍ　）：３　４５２，２　９８８，２　８６９，２　６４９，２　５９３，　２　４６６．１　６８１，１　６１６，１　５７１，１　４７ｌ，ｌ　２３２，　１　０４５，９０４，８３６，７４７；　Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳ０一ｄ６），　：　２－３４（３Ｈ，ｓ），２．５６（１Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｍ），３．４１－３．６３　（４Ｈ，ｍ），３．９２（４Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｍ），３．９２（４Ｉ－ｉ，ｍ），　５．０４（１Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ），１１．４８（１Ｈ，ｓ）。　８一甲基一３一（４一吗啉甲基）一４一色满酮盐酸盐　（勤）：收率５０．４％。ｍ．Ｐ．１７６～１７８℃。ＩＲ（ＫＢｒ，　ｖ／ｅｍ　）：３３７１，２９３７，２５９８，１６７３，１６００，ｌ４７８，　１　２０９，１　０３０，８０２，７５４；　Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ一　），　：２．２１（３Ｉ－Ｉ，ｓ），３．０７（２Ｈ，ｍ），３．４５（４Ｈ，ｍ），３．６４　（１Ｈ，ｎ１），３．９５（４Ｈ，Ｉｌ１），４．３８（１Ｈ，Ｉｎ），５．１４（１Ｈ，　ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ），７．６３（１Ｈ，ｄ），１１．４９（１Ｈ，ｓ）。　２．５抗血小板聚集活性实验　动物：家兔，３～５　，雌雄兼用，由沈阳药科　大学动物室提供。　药品配置方法：取４０ｍＬ甲醇，６０ｍＬ　８．９％生　理盐水混合配成标准溶液，精确称取３～５　ｍｇ样品　（精确至０．０１　ｍｇ），用标准溶液稀释至浓度为　ｌ　ｒａｇ／ｍＥ左右的溶液备用．对于在甲醇生理盐水标　准溶液中难溶的样品则配置含有１０％－－甲基亚砜　的甲醇生理盐水标准溶液中以助溶。　实验方法［１Ｏ－ｌ１］：在１０　ｍＬ塑料试管中加入　３．８％枸橼酸钠水溶液，用酒精仔细擦洗兔耳，再　用二甲苯擦洗兔耳，待血管膨胀后在耳缘处涂抹凡　士林，割开血管，用预备试管收集９　ｍＬ血，使血　混合均匀，以９００转／ｒａｉｎ离心８～１０　ａｒｉｎ，分离出　上清血浆ＰＲＰ（富含血小板血浆），继而以３　５００　第２期　胡春，等：４一色满酮曼尼希碱类化合物的合成及其抗血小板聚集活性　２１　转／ｍｉｎ离心８～１０　ｍｉｎ，分离出上清血浆ＰＰＰ（贫含　血小板血浆）。以ＰＰＰ调整为零，精密吸取２００　Ｌ　选择二磷酸腺苷（ＡＤＰ）诱导的血小板聚集特异　性抑制剂噻氯匹啶（Ｔｉｃｌｏｐｉｄｉｎｅ）作为阳性对照，对　ＰＲＰ加人比色杯中，向比色杯中加人含有药品的　４０％甲醇水溶液２０　Ｌ，在３７±０．Ｏｌ℃孵育２　ｍｉｎ　后，再向比色杯中加入２０　Ｌ二磷酸腺苷（ＡＤＰ）诱　导血小板聚集，于３７℃搅拌条件下，绘制曲线，　测定血小板最大聚集率，并以空白溶剂作对照，以　噻氯匹定（Ｔｉｃｌｏｐｉｄｉｎｅ）为阳性对照，计算血小板聚　集抑制率。　聚集抑制率＝（空白对照聚集抑制率一样品聚集　抑制率）／空白对照聚集抑制率ｘ１００％　３结果与讨论　３．１　目标化合物的合成与表征　参考文献［　报道方法。以酚为原料合成了关　键中间体４一色满酮、６一溴一４一色满酮、６一氯一４一色　满酮、６一甲基一４一色满酮、７一甲基一４一色满酮、８一　甲基一４一色满酮。　参考文献［５ｌ８　报道方法，４一色满酮（包括取代的　４一色满酮）的脂肪胺Ｍａｎｎｉｃｈ碱类化合物经　Ｍａｎｎｉｃｈ反应制备，其反应条件温和，易于控制，　收率较高。　各种４一色满酮Ｍａｎｎｉｃｈ碱盐酸盐的羰基吸收　峰出现在１　６９０　ｅｍ　附近，在１　６００　ｃｍ　和　１　４８０　ｃｍ－Ｉ附近有芳环骨架振动吸收峰；在１　２００ｅｍ－１　和１　０３０　ｃｍ　附近分别有４一色满酮环上的醚键的不　对称伸缩振动吸收峰和对称伸缩振动吸收峰；４一　色满酮的脂肪胺Ｍａｎｎｉｃｈ碱盐酸盐在３　４００　ｃｍ　有　吸收峰，２　５００　２　７００　ｃｍ　有ＮＨＲ３＋（铵盐）吸收峰。　对于４一色满酮的脂肪胺Ｍａｎｎｉｃｈ碱盐酸盐，　其核磁共振氢谱，随着取代基及脂肪胺的不同略有　差别，但仍有一定规律。现以６一溴一３一（１一四氢吡　咯甲基）一４一色满酮盐酸盐为例，４一色满酮环上６　位氢因电子云密度较高处于高场（６＝７．８３）；７位氢　与８位氢相互偶合（．，＝８．８　Ｈｚ）分别处于７．７６和　７．０８，３位氢因邻近四个氢的偶合呈多重峰并处于　高场（６＝３．２２）；而２位两个氢因磁不等价而发生裂　分则分别处于４．４３和５．０５；同样地，３位上胺甲基　上２个氢因磁不等价而发生裂分，出现在２．９８～　３．０７处：３位四氢吡咯环上２组亚甲基则分别出现　在１，９３和３．６０处（　７．２　Ｈｚ）。　３．２抗血小板聚集活性　所合成的部分化合物进行了抗血小板聚集体外筛　选，实验结果见表１。　表１　目标化合物对ＡＤＰ诱导的家兔体外血小板聚集的抑制作用　Ｔａｂｌｅ　１　Ｔｈｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｔａｒｇｅｔ　ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　ｏｎ　ＡＤＰ－ｉｎｄｕｃｅｄ　ｒａｂｂｉｔ　ｐｌａｔｅｌｅｔ　ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　实验结果表明，目标化合物对ＡＤＰ诱导的家　兔血小板聚集的体外抑制活性均强于噻氯匹啶。一　些４一色满酮Ｍａｎｎｉｃｈ碱的抗血小板聚集活性比噻　氯匹啶强１００倍以上，如７一甲基一３一（４一吗啉甲基）　一４一色满酮盐酸盐的抗血小板聚集活性比噻氯匹啶　强１６０倍，其它目标化合物的抗血小板聚集活性比　噻氯匹啶强３０倍以上。　．　４结论　体外抗血小板聚集活性筛选表明，目标化合　物对ＡＤＰ诱导的家兔血小板聚集均有显著的抑制　作用。　参考文献：　［１］　李慧媛，胡春．４一色酮类和４一色满酮类化合物生物活性研究　概况［Ｊ］．中国药学杂志，２００５，４０（４）：２４ｌ一２４４．　［２］胡春，肖高铿，于新章，等．４一色满酮Ｍａｎｎｉｃｈ碱类化合物　的合成及其抗炎活性［Ｊ］．中国药物化学杂志，２００４，１４　（４）：２０９－２１４．　［３］　郑伟，孙光，孙宝佳．色满酮类化合物的合成及其抗炎活性　研究［Ｊ］．精细化工中间体，２００９，３９（１）：３０－３３．　［４］　Ｃｏｌｏｎｇｅ　Ｐ　Ｊ，Ｇｕｙｏｔ　Ａ．Ｅｔｕｄｅｓｕｒｌｅｓ　ｃｈｒｏｍａｎｏｎｅｓ－４．Ｉ．Ａｒｙｌｏｘｙ一３　ａｌｃａｎｏｉｑｕｅｓ［Ｊ］．ＢｕｌｌＣｈｅｍＳｏｃＦｒ，１９５７，１０：１　２２８－１　２３１．　［５］Ｐｏｗｅｌｌ　Ｓ　Ｇ，Ｊｏｈｎｓｏｎ　Ｎ　Ｇ．Ｂｅｔａ－ｔｏｌｏｘｙｐｒｏｐｉｏｎｉｃ　ａｃｉｄ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ　ｃｈｒｏｍａｎｏｎｅｓ［Ｊ］．Ｊ　Ａｍ　Ｃｈｅｍ　Ｓｏｃ，１９２４，４６　（１２）：２　８６１—２　８６３．　（下转第４Ｏ页）　精细化工中间体　第４ｏ卷　就偏低。反应时间过长时，收率也会偏低，这是因　０．０２３　ｍｏｌ时，收率随着催化剂用量的增加而增大　较快。这是因为随着三乙基苄基氯化铵用量的增　为合成的产物对氯苯氧丙酸在碱性溶液中，芳氧酸　的醚键会发生不同程度的断裂，反应时间越长，醚　加，阳离子Ｃ６Ｈ６ＣＨ２Ｎ　（Ｃ２Ｈ　）　将更多的３一氯丙酸基　带入有机相，加快了反应速率，提高了产品收率。　但当每摩尔对氯苯酚使用ＴＥＢＡＣ超过０．０２３　ｔｏｏｌ　时，对收率影响不大，故选择凡（ＴＥＢＡＣ）：ｎ（对氯　苯酚）＝０．０２３：１为宜。此外，相转移催化剂选用三　乙基苄基氯化铵，价格便宜且用量小，又有利于促　键断裂的程度越大，这样不但有副产物出现，也会　造成产物的后处理困难。从而影响收率。　表３反应时间对化合物　收率的影响　Ｔａｂｌｅ　３　Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｒｅａｃｔｉｏｎ　ｔｉｎｌｅ　Ｏｎ　ｔｈｅ　ｙｉｅｔｄ　ｏｆ　ｃｏｍｐｏｕｎｄ　进反应进行，缩短反应时间，改善反应条件。　４结论　通过合成对氯苯氧丙酸的实验条件探讨，结果　表明在氢氧化钠的浓度为８％，ｎ（对氯苯酚）：ｎ（３一　氯丙酸）：／／，（氢氧化钠）＝ｌ：１．３：１．３时，以苄基三乙　３．４相转移催化剂用量对收率的影响　基氯化铵为相转移催化剂，反应回流３　ｈ，合成对　固定对氯苯酚为２．５７　ｇ（２６　ｍｍｏ１）、３一氯丙酸　氯苯氧丙酸的收率可达到３０．９％。在环化方面，　为２．８２　ｇ（２６　ｍｍｏ１），氢氧化钠的浓度为８％，反　采用浓硫酸在室温条件下进行，得到６一氯苯并二　应时间在３　ｈ．考察相转移催化剂三乙基苄基氯化　氢吡喃～４一酮，收率为６０％。此方法反应条件温　铵（ＴＥＢＡＣ）用量对收率的影响，结果见表４。　和，操作简单，分离提纯简便。　表４相转移催化剂用■对产物收率的影响　参考文献：　Ｔａｂｌｅ　４　Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｍｏｕｎｔ　ｏｆ　ｔｒａｎｓｆｅｒ　ｃａｔａｌｙｓｔ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｙｉｅｌｄ　ｏｆ　ｃｏｍｐｏｕｎｄ　［１］　郑虎，邹永，翁玲玲．苯并二氯吡喃类非甾体雌激素衍生物　的合成［Ｊ］．中国药物化学杂志，１９９９，９（４），２８５．　［２］Ｈａｓｋｅｌｂｅｒｇ　Ｌ．Ｔｈｅ　ｈａｌｏｇｅｎａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｒｙｌｏｘｙａｃｅｔｉｃ　ａｃｉｄｓ　ａｎｄ　ｔｈｅｉｒ　ｈｏｍｏｌｏｇｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｏ唱Ｃｈｅｍ，１９４７，ｌ２（３）：４２６－４３３．　［３］　Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｄ　Ｈ，Ｓｈｉｎ　Ｈ．Ｃｈｒｏｍａｎｏｎｅｓ　ｔｈｉｏｃｈｒｏｍａｎｏｎｅｓ　ａｎｄ　２，３－Ｄｉｈｙｄｒｏ－４（１Ｈ）一ｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ［Ｊ］．Ｊ　Ａｍ　Ｃｈｅｍ　Ｓｏｃ，１９５４，　７６（２０）：５　０６５—５　０６９．　［４］Ａｒｉａｍａｌａ　Ｇ，Ｂａｌａｓｕｂｒａｍａｎｉｎａ　Ｋ　Ｋ．Ａ　ｓｉｍｐｌｅ　ｒｏｕｔｅ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　４一ｅｈｌｏｒｏｃｈｒｏｍｅｎｅｓ　ａｎｄ　ｃｈｒｏｍａｎ－４一ｏｎｅｓ『Ｊ］．　从表４可以看出．当每摩尔对氯苯酚使用相　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ．１９８８．２９（２８）：３　４８７—３　４８８．　转移催化剂三乙基苄基氯化铵（ＴＥＢＡＣ）低于　（上接第２１页）　［６］Ｗｉｌｅｙ　Ｐ　Ｆ．Ａｍｅｂａｃｉｄａｌ　ｃｈｒｏｍｍｌｏｎｅｓ［Ｊ］．Ｊ　Ａｍ　Ｃｈｅｍ　Ｓｏｃ，　ａ　ｎｅｗ　ｃｌａｓｓ　ｏｆ　ｐｙｒａｚｏｌｅ　ｄｅｒｉｖ￣ｉｖｅｓ［Ｊ］．Ｉｎｄｉａｎ　Ｊ　Ｃｈｅｍ，　ｌ９５１，７３（９）：４２０５－４２０９．　１９８４，２３Ｂ（８）：７３６—７４２．　［７］Ｓｕｂｒａｍａｎｉｎａ　Ｌ　Ｍ，　Ｍｉｓｒａ　Ｇ　Ｓ．　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　［１Ｏ］汪钟，王建中，林勇．血小板研究的实验方法［Ｍ］／／徐叔云，　ｎａｐｈｔｈｏｐｙｒａｎｏｉｓｏｘａｒ￣ｌｅｓ　ｎａｄ　ｎａｐｈｔｈｏｐｙｒａｚｏｌｅｓ　ｖｉａ　ｃｙａｎｏｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ　卞如濂．陈修．药理实验方法学，第３版．北京：人民卫生出　［Ｊ］．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８４，１２：ｌ　０６３－１　０６５．　版社．２００２：１　２７６—１　３０８．　［８］Ｒｅｈｓｅ　Ｕ．Ｍａｎｎｉｃｈ　ｂａｓｅｓ　ｏｆ口一ｄｉｃａｒｂｏｎｙｌ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ［Ｊ］．Ａｒｃｈ　［１１］王乃利，任静，曲戈霞，等．活血化瘀类中药复方体外抗凝　Ｐｈａｒｍ，１９７５，３０８（１１）：８８１—８８７．　及纤溶活性研究［Ｊ］．沈阳药学院学报，１９９１，８（２）：ｌ１７一　［９］Ｍａｎｄａｌ　Ａ，Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｙａ　Ｓ．ｓ３，ｎｔｈｃｓｉｓ　ａｎｄ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ｅｌｕｃｉｄａｔｉｏｎ　ｆｏ　ｌ２Ｏ．