2020年5月
Pharmaceutical and Chemical
医药化工
Chemical Engineering Design Communications化 工 设 计 通 讯
清洁验证清洁水平及残留限度的建立
赵珍平，陈文荣
（奥锐特药业股份有限公司，浙江杭州 311227）
摘 要：目的：探讨清洁验证清洁水平及残留限度的建立方法 方法：采用EXCEL编程设计原料药生产过程设备清洁水平及残留限度矩阵表计算设备残留，保证设备清洁程度符合要求。
关键词：Excel；清洁验证；物料阶段；清洁水平；残留限度中图分类号：TQ083.4 文献标志码：B 文章编号：1003–6490（2020）05–0212–02
Establishment of Clean Verification Cleanliness Level and Residue Limits
Zhao Zhen-ping，Chen Wen-rong
Abstract：Objective：to explore the establishment method of cleaning verification cleaning level and residual limit：using EXCEL programming to design the equipment cleaning level and residual limit matrix table in the production process of API to calculate the equipment residue，to ensure that the equipment cleaning degree meets the requirements.
Key words：Excel；clean verification；material stage；clean level；residual limits原料药生产共用设备的清洁验证一直是法规人员、公司和客户等关注的问题。本文重点探讨原料药生产各个阶段共用设备清洁验证残留水平确定的技术解决方案，为原料药工厂共用生产设备清洁验证残留水平的设计提供参考，同时制剂生产共用设备清洁验证也同样可以参考。本文所有的技术解决方案均采用Microsoft EXCEL VBA编程自动实现。1 原料药清洁残留需求水平分级表
随着原料药合成步骤越来越接近原料药成品，清洁彻底程度逐步增加，上一产品在下一产品中允许残留量会减少，而 API后续物理操作，例如物料干燥、过筛或粉碎，不会降低潜在残留量，所以在API物理操作过程，清洁残留的限度要求更加严格。根据以上原则，确定了如下的清洁水平矩阵表（见表1）。
表1 清洁水平矩阵表
日常验收
清洁水平
适用情况
要求
验
目视测试证检查验收
一般限度要求
表2 不同产品不同物料阶段共用关系组合表
产品1生产或物料阶段654321
中间体3，4中间体2中间体1 粗品API成品（精制）API物理操作
f水平
产品2 生产或物料阶段中间体3，4中间体2中间体1 粗品API成品（精制）API物理操作
654321
1
上一产品的残留很关
1不同产品换产清洁，
键
下一产品为API的精
要求清洁直至符合严是
制阶段（包括结晶、离
格预定的残留限度；
心、粉碎、过筛等步骤）
高风险1.不同产品换产清洁，下一产品为API的粗品结晶、溶解阶段2.相同产品API精制设备彻底清洁
上一产品的残留不太关键
清洁应将潜在残留降低到比水平 1要求更低的限度；中等风险
是
必10×10-6
须
3 建立清洁产品信息表
以一个车间3个产品共用一条生产线为例，根据工艺流程、设备共用关系分别为各产品建立清洁产品信息表（见表3），因为不同的物料阶段对应的清洁要求不尽相同，所以应针对产前产后残留物不同的特点，分别建立了产前产后不同残留物对照信息；如R80501生产A产品后残留物应该是中间体A1；对于上一产品换产A产品时残留物是中间体A3；以A产品示例如下。同样对于B产品和C产品也需要建立如下表格。
表3 清洁产品信息表
设备编码
最终用途
上一产品对物料阶段下一产品对物料阶段应残留物（上）应残留物（下）中间体A3中间体A2中间体A1粗品AAPI成品A
654321
中间体A1中间体A2中间体A3粗品AAPI成品AAPI成品A
456321
2
是是
需100×10-6
要
R80501中间体A3/中间体A1R80502
中间体A2
R80503中间体A1/中间体A3R80504
是
否
需1000×10-6要
R80507
粗品AAPI成品A-结晶
3
上一产品的残留并不
1.不同产品中间体设
关键
备换产清洁
清洁应将潜在残留降
2.相同产品中间体设
低到比水平 2要求更
备彻底清洁
低的限度；低风险
S80501API成品A-过滤干燥API成品A
2 原料药生产过程及物料分级
根据原料药生产过程及各步物料种类、中间体及离最终成品的远近，将原料药生产过程各步物料分为6个阶段。6个阶段的物料随着合成步骤越来越接近原料药成品，清洁的彻底程度也逐步严格，上一产品在下一产品中允许残留量逐步减少。以上6种物料所处的阶段，换产清洁时最多有6×6=36种组合，形成不同产品不同物料阶段共用关系组合表 （表2）。
4 建立清洁残留计算表
当两个产品交叉换产时，A产品换到B产品及B产品换到A产品应形成两个清洁残留计算矩阵表，三个产品应形成6种组合，示例如表4共用产品交叉表。
表4 共用产品交叉表
上一产品下一产品
AB
AC
BA
BC
CA
CB
收稿日期：2020–04–15作者简介：赵珍平（1973—） ，男，浙江杭州人，工程师，主要从事
GMP，制药行业质量管理方面工作。
为每一个组合分别建立清洁前后残留计算矩阵表，通过计算机辅助编程共可得到6组残留计算矩阵表，以下以A产品转B产品示例，列出清洁残留计算矩阵表（见表5）5 不同产品设备残留限度
根据以上不同产品之间建立的清洁残留计算矩阵表（见
（下转第222页）
·212·
第46卷第5期
2020年5月
Resources and Environment
资源与环境
Chemical Engineering Design Communications化 工 设 计 通 讯
结果表明，加入1g以上树脂就可以使大量的金属离子被吸附，从而消除干扰，最终选择加1~1.5g。
2.2 提取介质的选择
家一级标准物质GBW07401~GBW07407进行了实验，结果见表4。
表4 Ge准确度和精密度实验结果
GBW07401
123456平均值标准值准确度|∆log C |相对标准偏差%
1.261.231.311.251.221.311.26 1.340.026 5.72
GBW074021.131.181.121.181.131.151.15 1.20.019 4.31
GBW074031.181.191.181.261.191.181.20 1.160.014 -3.16
GBW074041.932.031.931.971.941.911.95 1.90.012 -2.72
GBW074052.842.812.732.712.642.592.72 2.60.020 -4.62
GBW074063.323.353.173.113.293.413.28 3.20.010 -2.34
GBW074071.831.711.621.581.841.571.69 1.60.024 -5.73
由于树脂在弱酸性或碱性才有理想的吸附能力，因而提取时不能用强酸，本文用水、酒石酸、EDTA、草酸、氯化铵进行了实验，结果见表2。
表2 提取介质实验结果
提取介质水Ge氯化铵EDTA草酸酒石酸
GBW07401
标准值1.341.341.341.341.34
测定值回收率%1.251.261.311.351.36
91.5 93.8 94.6 100.0 99.9
标准值1.21.21.21.21.2
GBW07402
测定值回收率%1.151.171.161.211.19
92.2 93.4 96.3 100.2 100.2
试验结果发现，酒石酸及草酸能较快溶解残渣，而同样的浓度，酒石酸的酸度更小，最终选择0.4%酒石酸为提取剂。
2.3 内标的选择
注：含量检出限3倍以上时，元素准确度满足|∆log C |≤0.05。
内标可以消除仪器的波动及基体的影响，也可以减少过程的误差，最好内标在酒石酸中的性质与锗相似。分别以Rh、Re、In、Sc、Se、Te等元素进行了内标试验，测定待测液加入树脂前后的浓度，结果见表3。
表3 内标的选择实验结果
内标元素RhReInScSeTe
加树脂前浓度（ng/mL）
505050505050
加树脂后浓度（ng/mL）
1249.82.41.649.749.6
结果表明，测定结果与标准值吻合，准确度满足|∆log C | ≤0.05，且相对标准偏差（RSD）在6％以下，表明该方法可以应用于土壤中锗含量的测定。该方法已成功用于十来万件土壤样品中锗含量的测定，结果快速、准确，操作简便。3 结语
本文通过四酸溶矿，用酒石酸内标混合液提取，树脂吸附干扰物后于质谱仪上测定，操作简单，适用于批量样品的检测。
通过验证，土壤中锗的的测定结果与认定值吻合，表明本方法准确可靠，适用于一般土壤中锗的快速、准确分析。
参考文献
[1] DZ/T 0279.15—2016，锗量测定氢化物发生-原子荧光光谱法[S].[2] 罗道成，刘俊峰.荧光光度法测定煤矸石中微量锗[J].化学试剂，2007（5）：297-298.[3] 魏丽娜，李明晓，李红叶，等.电感耦合等离子体原子发射光谱法测定煤中的锗[J].理化检验（化学分册），2019，55（10）：1219-1221.[4] 阳国运，唐裴颖，张洁，等.电感耦合等离子体质谱法测定地球化学样品中的硼碘锡锗[J].岩矿测试，2019，38（2）：154-159.
结果表明Rh、In、Sc不能与酒石酸形成稳定的络合物，
会被树脂吸附，Re、Se、Te虽都不被吸附，但土壤中部分样品Se含量较高，最终选择Re或Te做内标。
2.4 方法的准确度及精密度
为评价该方法的准确性以及对样品的适用性，对土壤国
（上接第212页）
表5），通过计算机辅助编程可以分别得到待清洁产品与其他产品共用时不同的残留可接受限度，但不管下一产品是生产B产品还是C产品，对于A产品的清洁方法通常是一致的，所以应该选择计算出的最小值作为残留限度，A产品的残留限度见表6。
表5 清洁残留计算矩阵表
前一产品
A产品
后一产品PS4 5 6 3 2 1
NS6 5 4 3 2 1
CL3 3 3 2 1 1 B产品一般限度（10-6）1 0001 0001 0001001010
本产品最终残下一产品最终残
设备编码
留物留物R80501R80502R80503R80504R80507S80501
中间体A1中间体A2中间体A3粗品AAPI成品AAPI成品A
中间体B3中间体B2中间体B1粗品BAPI成品BAPI成品B
表6 产品设备残留限度
序号212345
设备
编码
内表面积
上一产品中间体A1中间体A2中间体A3粗品AAPI成品AAPI成品A
下一产品800.000320.000769.231307.692740.74129.63071.42928.5713.1253.125
1.2501.250
A产品残留物B产品C产品
最小值µg/cm2320.000307.69229.63028.5711.2501.250
最小残留µg8 000.0008 000.000800.000800.00036.30043.800
R8050125.00 R8050226.00 R8050327.00 R8050428.00 R8050729.00 S8050135.00
同理，可以得到B产品、C产品清洁残留限度表
参考文献
[1] APIC guidance：Active pharmaceutical ingredients committee（APIC）guidance on aspects of cleaning validation in active pharmaceutical ingredient plants（revision September 2016）.[2] PDA TR 29：Technical Report No.29（Revised 2012）Points to Consider for Cleaning Validation.
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